重症社区获得性肺炎常见病原菌抗感染治疗最新研究进展

Recent Research Progress in Anti-Infective Treatment of Common Pathogens of Severe Community-Acquired Pneumonia

摘要: 重症社区获得性肺炎(SCAP)仍然是全球重要的致病和死亡原因，特别是在严重病例中。了解导致SCAP的病原菌对于选择适当的治疗至关重要。本综述总结了与SCAP相关的常见病原菌治疗方面的最新进展，包括细菌、病毒和真菌病因。它审视了抗微生物药物耐药性的发展态势，并讨论了最佳治疗策略，包括抗生素物选择、联合治疗和辅助治疗。此外，本综述强调了基于患者个体差异和不同地区流行病学的个体化治疗方法对于改善SCAP管理的结果至关重要。

Abstract: Severe community-acquired pneumonia (SCAP) remains a significant cause of morbidity and mortality globally, particularly in severe cases. Understanding the pathogens leading to SCAP is crucial for selecting appropriate treatment. This review summarizes the latest developments in the treatment of common pathogens associated with SCAP, including bacterial, viral, and fungal etiologies. It examines the evolving trends in antimicrobial drug resistance and discusses optimal treatment strategies, including antibiotic selection, combination therapy, and adjunctive therapy. Additionally, the review emphasizes the importance of personalized treatment approaches based on individual patient differences and regional epidemiology in improving outcomes in SCAP management.

1. 重症社区获得性肺炎目前流行趋势

社区获得性肺炎(CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染，而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP为呼吸科常见病，多发病，其发病率位居感染性疾病首位。在CAP住院患者中大约有6.6%~16.7%发展为SCAP [2]。CAP构成了重要的公共卫生负担，SCAP通常导致显著的发病率和死亡率。CAP的微生物病因因不同的人群和环境而异，因此需要量身定制的治疗方法[3]。SCAP以呼吸衰竭、脓毒症休克或需要机械通气为特征，需要及时有效地针对致病菌抗感染治疗。

SCAP是CAP发展到一定疾病阶段，不断恶化加重形成的，可引起器官功能障碍甚至危及生命。对于SCAP患者的早期诊断与治疗极其重要。目前抗感染治疗仍然是治疗肺炎的重中之重[4]。但是近年来，随着细菌的变异及抗生素滥用的日趋严重，耐药菌株越来越多，且SCAP病原菌的组成及其耐药性在不同国家、地区之间存在着明显差异。因此，在对重症肺炎患者进行治疗时，应根据当地病原菌分布及耐药状况，合理选择抗菌药物[5]。本综述探讨了与SCAP相关的常见病原菌的当前认识，并对常见病原菌的抗感染治疗最新进展作一综述。

2. 重症社区获得性肺炎常见病原体抗感染进展

SCAP常见病原菌分布比重依次为革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、真菌及非典型病原菌，排前３位的病原菌依次为肺炎链球菌、流感嗜血菌、金黄色葡萄球菌。在没有明确的病原学证据的情况下，通常建议采用广谱抗生素治疗，以覆盖多种可能的致病菌，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等[6]。

1) 非典型病原菌，包括肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌，是SCAP病例的一部分，特别是在年轻、先前健康的个体中[7]。大环内酯类仍然是非典型肺炎的基石治疗，氟喹诺酮类用于SCAP或难治性病例[8]。

2) 肺炎链球菌：肺炎链球菌仍然是SCAP中最常见的细菌病原菌，尽管其流行率在地理上存在差异。抗生素药物耐药性，特别是对大环内酯类和氟喹诺酮类的耐药性，在肺炎链球菌性肺炎治疗中构成越来越大的挑战[9]。SCAP的经验性治疗通常涉及β-内酰胺类抗生素与大环内酯类或氟喹诺酮类的联合使用，以确保对耐药菌株的覆盖[10]。最近的研究表明，新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合和新一代氟喹诺酮类在改善严重肺炎链球菌性肺炎结果方面可能具有潜在益处。抗生素通常用于治疗细菌感染，因此抗生素耐药菌株的出现可能影响相关传染病的临床治疗[11]。侵袭性肺炎球菌病(IPD)的一般治疗包括：对敏感株青霉素仍是最长使用的药物，其他β-内酰胺类抗生素(氨苄西林、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛等)可以用于青霉素敏感株，但并没有明显胜于青霉素的优势，克林霉素、四环素、磺胺类等对肺炎球菌有部分抗菌活性，但全球各地均有观察到对上述药物的耐药[12]。在一线和二线治疗无效的重症病例中，左氧氟沙星、利奈唑胺、克林霉素或万古霉素也可使用。虽然一般治疗方法是有效的，但随着生物体对常用抗菌素产生耐药性，抗菌治疗可能会受到损害。肺炎链球菌已对多种抗生素产生耐药性，包括青霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类和磺胺甲恶唑–甲氧苄啶[13]。感染引起的耐药株菌可以影响相关疾病的治疗[14]。肺炎链球菌对青霉素耐药的分子机制主要是青霉素结合蛋白(PBP)基因的改变，该耐药基因可在肺炎链球菌菌株之间水平传递。PBP基因的改变导致青霉素对肺炎链球菌的亲和力、结合能力下降。抗生物靶点突变、靶点修饰和外排转运体是肺炎链球菌常见的耐药机制。目前人们开发了肺炎球菌结合疫苗，许多国家采用该疫苗预防肺炎球菌疾病，多糖疫苗利用来自不同血清型肺炎球菌的荚膜多糖抗原被开发出来[15]。

3) 流感嗜血杆菌：流感嗜血杆菌是一种多形式性革兰氏阴性球菌，可引起多种气道粘膜感染和侵袭性疾病，流感嗜血杆菌可根据胶囊的存在与否分为胶囊化(可分型)和非胶囊化(不可分)，被封装的流感嗜血杆菌(血清型a至f)，特别是乙型流感嗜血杆菌(Hib)，被认为是下呼吸道感染的常见原因之一，自实施Hib结合疫苗以来，在儿童和成人的呼吸道感染中更频繁的检测到不可分型流感嗜血杆菌(NTHi)，流感嗜血杆菌的抗生素耐药率因地区和时期而异，总体呈上升趋势[16]。Hib对氨苄西林的耐药率已接近或超过60%。Tsang等研究不同型别HI对抗菌药物的耐药性，发现NTHi菌株β内酰胺酶阳性率是有荚膜菌株的2倍以上，提示HI对氨苄西林耐药率大幅度上升与NTHi流行之间有关联[17]。近2年，韩国和我国均出现较多β内酰胺酶阳性氨苄西林–舒巴坦耐药的HI，这些菌株可能同时存在PBP3基因致病性变异[18]。我国2016至2017年HI对氨苄西林–舒巴坦的耐药率已超过30%，对头孢呋辛、阿奇霉素的耐药率较高，绝大多数菌株对头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南和左氧氟沙星敏感。轻症肺炎推荐口服头孢地尼或头孢克肟等第三代头孢菌素。重症者应静脉用药，首选头孢曲松或选择头孢噻肟，疗程5~7 d，有脓胸等肺部并发症者疗程酌情延长至2~4周甚至更长。对大环内酯类敏感的Hib感染，若患者对青霉素类、头孢菌素类过敏，阿奇霉素可作为次选用药。对阿奇霉素敏感的Hib，可能对克拉霉素耐药，两者体外药敏结果不完全一致，在选择治疗用药时应予注意[19]。

4) 金黄色葡萄球菌：包括耐甲氧西林菌株(MRSA)，是SCAP的另一个重要病因，特别是在与医疗保健相关和免疫受损的个体中。万古霉素或利奈唑胺被推荐作为疑似MRSA肺炎的经验性治疗，尽管新兴的耐药模式需要进行持续监测和抗生素管理工作[20]。在严重MRSA肺炎管理中，辅助治疗(如静脉免疫球蛋白和辅助性皮质类固醇)的作用需要进一步研究。金黄色葡萄球菌是一种在环境中普遍存在的细菌，常见于人体皮肤表面和上呼吸道粘膜。大约20%的人口是金黄色葡萄球菌的长期携带者，大多数人没有表现出临床症状；然而，金黄色葡萄球菌然是人类的重要病原体[21]。金黄色葡萄球菌可在医院和社区引起感染，并已成为世界各地主要的病原体。19世纪40年代，青霉素被英国细菌学家弗莱明发现，并用于临床控制金黄色葡萄球菌感染[22]。后来，各种抗菌药物不断涌现。然而，这一重大研究也为人类社会埋下了隐患。抗生素的广泛使用导致细菌耐药的发生率越来越高，开始出现MRSA等多重耐药菌株[23]。甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)肺炎首选万古霉素、利奈唑胺，其他新药如去甲万古霉素、替柯普兰等，对MRSA感染有效，但临床应用尚少，有待进一步观察[24]。目前，万古霉素可能仍然是治疗MRSA感染的最佳药物，是治疗严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的最佳药物，去甲万古霉素是国内开发的一种糖肽类抗生素，其药理方面与万古霉素相似，0.4 a剂量相当于0.5 g万古霉素，具有较好的性价比[25]。替柯普兰是一种治疗MRSA感染的糖肽类抗生素，其分子结构、抗菌谱、抗菌活性与万古霉素相似，临床适用于青霉素和头孢菌素耐药的革兰氏阳性菌引起的感染或者严重感染的患者[26]。甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)肺炎首选抗葡萄球菌青霉素类与一代头孢，如甲氧西林、头孢唑啉，治疗MSSA感染与耐酶青霉素与一代头孢相比，万古霉素起效更慢、杀菌作用不完全。抗感染疗程：轻中度感染5~7天，重度10~14天，可延长至14~21天[27]。

5) 病毒病原菌：流感病毒，特别是流感(H1N1)，在季节性流行和大流行期间是SCAP的主要原因。神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦，在病情发生早期尤其推荐用于治疗流感性肺炎。新型抗病毒药物，包括静脉注射的佩拉米韦，为严重流感性肺炎提供了额外的治疗选择[28]。

6) 呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒和人类副流感病毒是与SCAP相关的其他病毒病原菌，特别是在婴儿、老年个体和免疫受损宿主中。对于病毒性肺炎，支持性治疗，包括氧疗和呼吸支持，仍然是主要治疗方法，尽管利巴韦林可能被考虑用于严重或免疫受损的RSV感染患者[29]。

7) 真菌病原菌：侵袭性真菌感染，如侵袭性曲霉病和念珠菌病，越来越多地被认识为重症社区获得性肺炎的原因，特别是在具有基础免疫抑制或结构性肺疾病的患者中。对于疑似或确认的真菌性肺炎，使用伏立康唑、细胞质膜构成抑制剂或脂质体两性霉素B进行抗真菌治疗，早期治疗对于改善结果至关重要[30]。

SCAP涵盖了多种微生物病因，因此需要精细的治疗方法。细菌病原菌，特别是在细菌病原菌中，抗生素药物耐药性突出了合理使用抗生素和持续监测的重要性[31]。根据患者特点和当地流行病学制定个体化治疗方案对于优化SCAP管理的结果至关重要。需要进一步研究评估新型抗微生物药物和辅助治疗在改善SCAP患者结果方面的有效性。通过了解病原体鉴定和治疗模式的最新发展，在重症社区获得性肺炎的治疗上可以更好地应对SCAP的全球负担，并减少相关的发病率和死亡率的增加[32]。

NOTES

^*通讯作者。