右美托咪定对心脏缺血再灌注损伤的保护作用研究进展

Research Progress on the Protective Effects of Dexmedetomidine against Cardiac Ischemia-Reperfusion Injury

摘要: 右美托咪定(Dexmedetomidine, DEX)是一种高选择性的α₂肾上腺素受体激动剂，该药物具有镇静镇痛、减轻应激及炎症反应及抗焦虑等多种作用，因此常用于手术围术期或重症监护病房机械通气时的辅助治疗。然而，动物实验研究和临床试验都已充分证实，右美托咪定也是一种抗缺血再灌注损伤(Ischemia-Reperfusion Injury, IRI)的心脏保护药物。本文深入总结了右美托咪定在抗心脏缺血再灌注损伤中的作用机制和信号通路；此外，本文综述了目前在心脏手术围术期中应用右美托咪定保护缺血心脏的临床研究，以期为未来的研究方向提供启示。我们希望这些研究成果不仅能够为心脏手术患者带来益处，还能拓展至更广泛的临床领域，如急性冠脉综合征患者，从而使更多患者受益。

Abstract: Dexmedetomidine (DEX) is a highly selective α₂ adrenergic receptor agonist known for its sedative and analgesic properties. It exhibits various effects including pain relief, anti-anxiety properties, and reduction of stress and inflammatory responses, making it a common adjunctive therapy during perioperative surgery and mechanical ventilation in intensive care units. Both animal experimental studies and clinical trials have demonstrated the cardioprotective potential of dexmedetomidine against ischemia-reperfusion injury (IRI). This review article aims to explore the mechanisms and signaling pathways underlying dexmedetomidine’s anti-cardiac IRI effects. Furthermore, it will provide an overview of the current use of dexmedetomidine during the perioperative period of cardiac surgery for cardiac protection and suggest potential future research directions. The findings from these studies are expected to not only benefit patients undergoing cardiac surgery, but also have implications for broader clinical applications, such as in patients with acute coronary syndrome, thereby extending the benefits to a larger patient population.

1. 右美托咪定的药理作用

DEX是一种高效且选择性较高的α₂肾上腺素能受体激动剂，它与α₂受体的结合比例是α₁受体的1620倍[1]。根据组织分布特异性和对选择性拮抗剂的亲和性，广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统的α₂肾上腺素能受体可进一步分为α_2A、α_2B以及α_2C [2]。激动α_2A受体能产生镇静、镇痛和抗交感效应，而激动α_2B受体则能引起血管收缩并触发抗寒颤机制，另外，α_2C受体参与应激反应、调节肾上腺释放儿茶酚胺，可作为抗高血压、调节心血管功能等药物的靶点[3]。因此，DEX在临床上具有多重功效。它可以实现镇静、减弱痛觉传递、抑制去甲肾上腺素释放、控制情绪、调节体温等功能[4]。此外，它还能促进外周血管收缩以增加外周阻力，具有广泛的应用范围，尤其在临床麻醉、ICU及手术后镇静镇痛等领域中得到广泛应用。因为DEX的特异性和高效性，它成为一种重要的药物选择。通过激动不同类型的α₂受体，DEX能够实现多种治疗效果，包括镇静、疼痛缓解、抗感染、心血管调节等。其在临床应用中表现出的独特功能，使其成为医疗领域中不可或缺的一环。

2. 右美托咪定的抗心脏缺血再灌注损伤作用机制

心脏缺血后再灌注是促进组织器官功能恢复和损伤修复的重要过程，有助于患者康复。然而，有时候缺血再灌注会导致组织器官功能障碍和结构损伤加重，这时就会出现缺血再灌注损伤。这种情况指的是在缺血后血液再流入时，加剧了组织损伤，甚至可能导致不可逆的损害。

最早在20多年前就有关于右美托咪唑对缺血心脏的保护作用的研究，报道了右美托咪唑通过降低血清去甲肾上腺素浓度，保持缺血心肌血流，改善血氧供需平衡的有益作用[5]。在这之后，国内外多项研究[6] [7] [8]表明，无论是在心脏手术还是非心脏手术中，DEX作为麻醉诱导的辅助剂，可减轻气管插管引起的血流动力学不良反应，更有效地控制患者心率和血压异常变化，从而减少由此引发的严重并发症。此外，DEX因为具有抗交感神经的功能，可实现对心脏的负性传导，能有效降低术后的心房纤颤以及室性、室上性心动过速的发生率，并能有效预防冠状动脉搭桥术所致的窦性心动过速[9] [10]，从而减少因手术后引起的心律不齐导致的病人围术期死亡。

近年来丰富的临床前研究表明，右美托咪定(DEX)在抗缺血再灌注损伤中发挥重要作用。这种作用主要通过影响基因表达、调节通道功能、调控神经递质释放、抑制炎症反应以及减少细胞凋亡和坏死等多方面来实现[11]。现针对右美托咪定对心脏缺血再灌注损伤的保护作用机制和信号通路研究进展进行如下总结。

2.1. 抗炎

心肌缺血再灌注损伤时，炎症反应是心肌细胞受损的主要原因之一。炎症细胞的大量浸润则会增加损伤的严重程度。然而，DEX通过以下特定信号通路对心脏再灌注损伤时的炎症过程进行调控，有效减轻损伤程度，对心肌细胞的保护起到积极作用。

2.1.1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2

有研究指出DEX可与心脏α₂肾上腺能受体识别后介导磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白酶B信号通路的激活发挥心脏保护作用[12]。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2，是一种被充分研究的心脏保护机制，通过靶向白细胞介素1β合成和巨噬细胞激活来调节炎症，已被证实是心脏再灌注损伤发生后的挽救激酶途径的关键性信号通路之一[13]。

在Ibacache M等学者的研究中首次报道了在体内和离体大鼠IRI模型中，用DEX进行预处理，即在体内和离体模型中，大鼠心脏局部缺血30 min，缺血前用DEX再灌注120 min。研究发现DEX通过磷酸化PI3K、蛋白激酶B (Akt)和ERK 1/2来激活这些激酶，从而保护心脏免受IRI。在这项研究之后，Zhang J、Chang JH等人的多项研究报道了DEX激活心脏中PI3K和Akt的磷酸化，并对IRI的心脏发挥保护作用[14] [15]。

2.1.2. 高迁移率族蛋白1 (HMGB1)/Toll样受体4/核因子Kappa B轴

作为一种DAMP蛋白，高迁移率族蛋白1 (HMGB1)通常被称为非组蛋白DNA结合蛋白，参与DNA的稳定和转录的促进。然而，最近发现HMGB1在缺血时被坏死性心肌细胞被动释放，并作为IRI后炎症的早期介质[16]。

在Zhang JJ等人的研究中[17]，通过阻塞左前降支诱导大鼠30分钟的缺血，然后再灌注120分钟，并对实验动物进行DEX预处理。研究发现，DEX预处理通过减轻炎症反应减少心肌I/R损伤，这可能是通过减少HMGB1的释放，并降低了下游Toll样受体4——髓系分化主要反应88——核因子-κB (TLR4-MyD88-NF-κB)信号级联反应实现的。在该团队随后的研究中进一步探索了DEX调节HMGB1释放并激活心肌IR损伤中随后的炎症级联反应的上游途径[18]，研究发现了DEX预处理通过激活胆碱能抗炎途径调节心脏HMGB1释放来减轻心肌I/R损伤。

2.1.3. 信号转导(Signal Transducer)和转录激活因子(Activator of Transcription) 3

信号转导和转录激活因子(STAT)是参与Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路的蛋白质家族[19]。信号转导通常是通过细胞外信号分子的传递来引发细胞内部的反应，而转录激活因子则可以识别DNA上的特定序列，并促进基因的转录。这种信号转导通路和转录激活因子的调控机制在细胞的生长、分化和存活中起着关键作用，对于维持细胞内稳态和功能的平衡至关重要。JAK/STAT信号通路是一种重要的信号转导途径，参与调控细胞的生长、炎症和凋亡等生命活动。在这一通路中，JAK蛋白通过磷酸化STAT蛋白来激活信号传导，进而形成二聚体，最终调节靶基因的转录。

在Chen ZR等学者的研究中发现，STAT3在DEX诱导的心脏保护中起着核心作用[20]。该研究发现，在小鼠心肌缺血/再灌注模型中，DEX预处理降低了血清肌酸激酶-MB同工酶(CK-MB)水平，下调炎症反应水平，同时减少4-羟基壬烯醛(4-HNE)的产生，同时促进了信号转导和转录激活因子3 (STAT3)的磷酸化。该结果在后续的差异表达mRNA的生物信息学分析进一步得到证实，这提示STAT3信号转导可能参与DEX的心脏保护。

2.2. 抗氧化应激

心肌缺血再灌注会引发大量自由基产生，导致组织损伤和细胞死亡。氧化应激和抗氧化机制失衡是主要原因。而在这一过程中，DEX能够通过一系列方式来发挥抗氧化应激的作用。通过平衡体内的自由基和抗自由基水平，DEX可以有效减轻细胞膜过氧化、蛋白质变性和线粒体功能障碍等损伤。这种抗氧化作用有助于保护心脏细胞，减少心肌缺血再灌注所带来的不良影响。因此，DEX在心脏缺血再灌注损伤中发挥着重要作用，为保护心脏提供了可靠的保障。

2.2.1. 核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)相关通路

Nrf2是细胞调节抗氧化应激反应的关键转录因子，虽然Nrf2本身没有抗氧化作用，但它可以启动下游的抗氧化因子，从而保护器官免受损害[21]。

研究人员发现[22]，使用DEX预处理的大鼠在心肌缺血再灌注损伤的模型中，表现为血清肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白I浓度较低，梗死面积也较小。而且，它们的室速、室颤等恶性心律失常的发作频率明显下降。实验结果显示，DEX处理组心肌相关蛋白Nrf2、血红素加氧酶1、氧化还原酶1表达量明显增加。这表明DEX可以通过激活Keap1-Nrf2/ARE信号转导通路，减轻心肌缺血再灌注损伤所引起的氧化应激反应。这些发现为预防心肌缺血再灌注损伤提供了重要的参考，同时也为进一步研究心血管疾病的治疗探索了新的方向。

2.2.2. 超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)和丙二醛(Malondialdehyde, MDA)

超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)在人体内起着重要作用，SOD帮助清除有害的超氧自由基，而MDA则是氧化应激的结果。平衡SOD和MDA的水平对于维持身体健康至关重要。保持适当的SOD水平可以减少氧化应激对身体的损害，而过高的MDA水平则可能导致氧化应激反应失控。

Han等研究发现[23]，心脏的缺血再灌注损伤可导致细胞MDA水平升高，同时使SOD水平降低，但在应用DEX后，部分失衡水平得以恢复。这些结果表明，DEX能够通过抑制过量氮氧自由基衍生的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)来参与调节氧化应激反应，从而减轻心肌细胞的氧化应激反应并产生保护作用。

2.2.3. 硫氧还蛋白1 (Trx1)依赖性Akt通路

Trx1作为重要的分子，在缺血再灌注和活性氧损伤中扮演着保护心脏的关键角色。在缺氧和氧化应激的环境下，Trx1的表达会显著增加。

WU等研究者发现[24] DEX通过改善心脏功能、减少心肌细胞凋亡和氧化应激来修复心肌缺血再灌注损伤。研究建立了IRI大鼠心肌损伤模型，在DEX处理后，离体大鼠心脏中的谷胱甘肽(GSH)和SOD含量增加，ROS水平降低，MDA生成减少。另外，DEX组中硫氧还蛋白1的水平得以保留，并且Akt磷酸化水平显著上调，这些作用可以被硫氧还蛋白1抑制剂所消除。因此，研究结果表明，DEX的心脏保护作用部分来源于硫氧还蛋白1依赖性Akt通路的调节。

2.3. 改善微循环功能障碍

心肌微循环障碍可能会导致冠状动脉血流减少，导致血流分布不均，加重心肌缺血情况。随着心肌缺血后再灌注，内皮细胞受损、微循环血栓形成和冠状动脉痉挛等因素可能进一步加重这一情况。因此，有效改善心肌微循环障碍在抗再灌注损伤中至关重要。

内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路(eNOS/NO)

多项研究报道，通过eNOS/NO信号通路，DEX可以减少心肌无复流区域比例，减小功能障碍的面积，改善心肌组织的循环分布，在心肌抗IRI保护中起关键作用[15] [25] [26]。

在Riquelme JA等人的研究中评估了eNOS/NO通路是否介导右美托咪定对心脏IRI中的保护作用，以及内皮细胞是否在这种心脏保护中是否发挥作用[25]。用Dex预处理离体成年大鼠心脏25 min，测定eNOS二聚化和NO的生成。然后对心脏进行整体IR (30/120 min)，并评估eNOS/NO通路的作用。研究发现DEX通过促进内皮细胞中eNOS的产生和活化，减少心肌梗死面积，并改善左心室功能。然而，在He等人的研究中发现，诱导大鼠内皮细胞功能障碍后使用DEX，其仍能减少大鼠心肌缺血再灌注损伤，因而提出右美托咪定发挥心脏保护作用并不依赖于内皮细胞功能[27]。这提示DEX通过促进内皮细胞中eNOS的产生和活化实现心脏保护只是众多途径之一，而内皮细胞在DEX心脏保护中的具体作用仍需进一步研究。

2.4. 减少内质网应激介导的心肌凋亡

内质网应激引发的心肌炎症和凋亡被认为与心肌缺血再灌注损伤的发展密切相关[21] [28] [29]。内质网发生缺血缺氧时，会导致细胞内未折叠或错误折叠的蛋白质累积，从而导致内质网应激，一旦内质网应激出现时间过长，它会诱导凋亡信号通路的表达，最终诱导细胞凋亡[30]。

在Yang YF等人的研究中发现[31]，DEX的心肌保护作用是通过下调葡萄糖调节蛋白78、蛋白激酶r样内质网激酶、C/EBP同源蛋白、肌醇需要蛋白1、活化转录因子6等内质网应激信号通路，降低肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等促炎因子的水平，增加具有抗炎作用的白细胞介素-10的表达，从而实现抑制炎症和细胞凋亡，显著降低冠状动脉血液中心肌损伤标志物肌酸激酶和乳酸脱氢酶的表达水平。

3. 临床研究

除了大量关于DEX心脏保护作用的临床前研究外，已经进行多项临床研究来评估右美托咪唑在临床环境中是否能保护心脏免受缺血再灌注损伤的影响。

一项回顾性观察研究首次报道[32]，在体外循环(CPB)下进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者中，氯胺酮联合右美托咪定(DEX)麻醉相比于七氟醚联合舒芬太尼麻醉，能够降低术后CK-MB和cTnI水平。结果表明，氯胺酮–右美托咪定麻醉在心脏保护方面优于七氟醚–舒芬太尼麻醉。然而，该研究是仅纳入38例患者的小样本回顾性研究，证据强度有限。

在这项研究之后，多项随机对照试验(RCTs)报道了在体外循环(CPB)下进行心脏手术期间右美托咪定(DEX)的心脏保护作用。

3.1. 缺血发生前使用DEX

为了验证DEX在缺血发生前的预处理效果，大多数研究在手术前开始滴注DEX，少部分研究在手术期间滴注DEX。一些RCT研究报道了在体外循环下进行心脏手术的患者使用DEX的有益效果[33] [34] [35]。这些临床研究中，研究人员通过测量肌钙蛋白和CK-MB水平来评估DEX的心脏保护作用。这些研究结果显示，与对照组相比，DEX治疗组在术后多个时间点的肌钙蛋白和CK-MB水平显著降低。然而，每项研究的DEX滴注起始时间和剂量各不相同。

在这些临床研究之后，在最近的1项纳入48项试验、6273名参与者的高质量meta分析中显示[35]，在心脏手术围手术期使用右美托咪定减少了短期死亡率。

3.2. 缺血发生后使用DEX

对心脏手术中右美托咪唑(DEX)后处理作用的调查仅有一项临床研究[36]。该研究纳入了接受体外循环(CPB)下心脏混合类型手术的患者。DEX的应用从主动脉夹持后开始，以负荷剂量1 µg/kg，再以0.5 µg/kg/h的维持剂量输入。然而，研究结果并未显示心脏酶水平在术后有所下降。这些负面结果的原因可能是该研究的样本量较小以及研究中有超过三分之一的患者患有糖尿病，在糖尿病心脏中，许多缺血和药物调节作用所需的细胞内信号级联被改变，这意味着高葡萄糖浓度可能会消除DEX处理带来的心脏保护作用[37]。

4. 总结

以上丰富的临床前研究充分地探索了右美托咪定保护缺血心脏的分子生物学机制，包括并不限于抑制心肌细胞凋亡、减弱心肌炎症、减轻氧化应激、改善微循环功能障碍等方式，使我们能有充分的信心相信右美托咪定可以在缺血心脏的保护中发挥重要作用。然而，上述研究更多是在DEX的预处理(Preconditioning)条件下，然而，后处理(Postconditioning)效应被认为比预处理效应更重要，因为在大多数临床环境中，发生心脏缺血坏死(如急性心肌梗死)的患者只有在疾病发作后才能接受药物治疗。

然而，尽管一些临床试验报告了右美托咪唑在减少心脏手术中心肌损伤方面的有益作用，但右美托咪唑在心脏手术后治疗中的证据仍然有限。进一步的临床前和临床研究评估这些知识差距将有助于DEX在心脏手术患者中的应用，以及在更广泛的临床实践领域的应用，包括各种急性冠状动脉综合征患者。

NOTES

^*通讯作者。