HRR、Cr/Cys-C在高血压合并冠心病的老年患者衰弱的研究进展

Research Progress of HRR, Cr/Cys-C in Elderly Feeble Patients with Hypertension Combined with Coronary Heart Disease

摘要: 衰弱是指机体多种系统功能异常或生理储备下降，导致易感性、易损性增加，抗应激能力减退的一种非特异性状态，致使衰弱老年人更易发生跌倒、残疾、感染甚至死亡等不良健康结局。在我国，心血管疾病是老年人常见的一类疾病，包括心脏和血管疾病，是引起死亡的主要疾病。由于高血压合并冠心病的老年患者衰弱的发生率高，预后差，故临床医师在接诊这部分特殊人群时，可对其进行衰弱评估表的初步筛查，有助于识别衰弱，从而制定更合理的诊疗计划，有助于改善老年人的健康状况。冠心病合并高血压的老年患者和衰弱的病理生理机制与炎性反应、氧化应激反应及激素代谢紊乱等因素相关。衰弱通常影响多个生理系统，冠心病合并高血压的老年衰弱患者更容易出现与此相关的不良预后(如跌倒、骨折、骨骼肌减少、残疾、认知障碍)，这导致了更高的住院率。目前国内外对冠心病合并高血压衰弱的研究逐渐重视。寻找合适的生物标志物对冠心病合并高血压衰弱进行早期诊断、病情监测和预后判断具有重要意义，本文旨在对HRR、Cr/Cys-C与高血压合并冠心病老年患者衰弱的研究进行综述。

Abstract: Frailty refers to a non-specific state in which the function of various systems of the body is abnormal or the physiological reserve is decreased, leading to the increase of susceptibility and vulnerability and the decrease of anti-stress ability, which makes the frailty elderly more prone to fall, disability, infection and even death and other adverse health outcomes. Cardiovascular disease is a common disease in the elderly in China, including heart and blood vessel disease, which is the main cause of death. Due to the high incidence of frailty in elderly patients with hypertension combined with coronary heart disease and poor prognosis, clinicians can conduct preliminary screening of frailty assessment form when receiving this part of the special population, which helps to identify frailty, so as to formulate a more reasonable diagnosis and treatment plan, and help to improve the health status of the elderly. The pathophysiological mechanism of frailty in elderly patients with coronary heart disease complicated with hypertension is related to inflammatory response, oxidative stress response and hormone metabolism disorder. Frailty often affects multiple physiological systems, and elderly frailty patients with coronary heart disease combined with hypertension are more likely to have associated poor outcomes (such as falls, fractures, sarcopenia, disability, cognitive impairment), which leads to higher rates of hospitalization. At present, more and more attention has been paid to the research of coronary heart disease combined with hypertension frailty. Finding suitable biomarkers is of great significance for early diagnosis, disease monitoring and prognosis judgment of coronary heart disease complicated with hypertension frailty. This paper aims to review the research on HRR, Cr/Cys-C and hypertension combined with coronary heart disease in elderly patients with frailty.

1. 引言

根据我国统计局数据显示，2023年末，我国60岁及以上人口29,697万人，占全国人口的21.1%，这意味我国已全面进入中度老龄化社会。预计今后10年，每年还将有超过2000万人的新增老年人，老年群体的健康问题不容忽视。预计到2050年，我国老年人的总人口数将达4亿，其中高龄人口将达9448万，占老年人口总数的21.78% [1] 。然而长寿不等同于健康，随着年龄的增长，常会出现多种老年综合征，如痴呆、抑郁、慢性疼痛、衰弱、营养不良、跌倒、失眠等 [2] 。因能引起一系列不良健康事件，甚至死亡，衰弱引起了越来越多人们的关注。

2. 衰弱的定义

2020年国际衰弱和肌肉减少症研究会议(International Conference of Frailty and Sarcopenia Research, ICFSR)共识指南对衰弱定义有了更确切的描述，指机体多种系统功能异常或生理储备下降，导致易感性、易损性增加，抗应激能力减退的一种非特异性状态 [3] ，致使衰弱老年人更易发生跌倒、残疾、感染甚至死亡等不良健康结局。衰弱的特征是生理储备功能的耗竭，涉及多系统生理病理改变，包括代谢、神经肌肉和免疫系统 [4] 。“衰弱”的这一概念已被越来越多的临床医生接受，但由于缺乏定义衰弱的金标准，并且其生理病理学机制尚未明确，因此衰弱早期识别和干预在临床应用受到了一定限制。目前对衰弱的定义分3个层面，第一是缺陷的累积，第二是各种临床表现的病理过程共同导致身体功能改变，第三是一个多因素共同推动的过程，包括社会、心理、认知、营养等降低生理储备的因素 [5] 。

衰弱通常在老年阶段中发生，2050年全世界老年人口将达20.2亿，我国将达到4.8亿，几乎占全球老年人口的25%，是世界上老年人口最多的国家。根据英国一项针对12.8万名老年人的调查显示，年龄 ≥ 65岁人群衰弱发生率20.4%，65~74岁发生率16.0%，≥85岁高达52.0%。虽然衰弱严重威胁着老年人的身体健康，但它的发生发展呈现出一个动态连续的过程，如果进行及时、早期干预，可以有效延缓和逆转衰弱的发生，能提高老年人的生活质量并降低医疗费用，减少不良结局的发生 [6] 。衰弱与失能、慢性病相互恶化，早期评估和积极干预老年人的衰弱可改善部分患者的衰弱状态。如果在未识别衰弱的情况下进行常规的医疗干预，对这些衰弱老年人可能会减少获益。

3. 衰弱的评测工具

目前国际上的衰弱评测工具种类繁多，还没有一个公认的针对老年人的衰弱评测工具的“金标准”。下面介绍几个国内外比较常用且被大部分文献资料所认可的衡量衰弱的标准包括：Fried衰弱表型评分、FRAIL量表、临床衰弱评估量表(Clinical Frailty Scale, CFS)、Rockwood衰弱指数等。

我们常用的Fried衰弱表型评分是通过5个维度来确定是否存在衰弱：行走速度下降、无力、躯体活动降低、疲劳感和不明原因的体质量下降。每个项目评测异常得1分，正常得0分，通过计算5个项目的总分，≥3分为衰弱，<3分为非衰弱。Fried衰弱表型评估不仅简洁明了而且操作方便，既可以用于社区居民衰弱的筛查，也可用于住院老年患者的衰弱评估。但是，Fried衰弱表型评测没有包括认知障碍、失能、社会支持、抑郁和营养因素等项目 [7] 。

FRAIL量表是2008年国际营养健康和老年工作组的老年专家团提出的，基于Fried衰弱表型同样采用问卷式的方法，提出5条项目，包括：疲劳感、阻力感(上1层楼梯即感困难)、自由活动下降(不能行走1个街区)、多种疾病共存(≥5个)和体质量减轻(1年内体质量下降>5.0%)。同样判断衰弱的方法与Fried衰弱表型评测标准类似，通过计算5个项目的总分，3~5分为衰弱，1~2分为衰弱前期，0分为无衰弱 [8] 。

衰弱指数(Frailty Index, FI)是2002年Mitnitski等 [8] 基于健康缺陷累积设计的一种衰弱模型，以健康缺陷为衰弱变量。FI涉及≥30种健康变量，其中包括躯体、功能、心理、社会和实验室检查结果等。依据变量类型对健康缺陷进行赋分，每个变量为0~1分，健康缺陷的数量越多则表明衰弱越严重，FI = 健康缺陷评分/总数目，范围为0~1。通常认为FI ≥ 0.25为衰弱，0.09 ≤ FI < 0.25为衰弱前期，FI ≤ 0.08为无衰弱。

CFS是Rockwood等 [9] 在2005年加拿大全民健康与老龄化调查中开发的评测工具。CFS基于临床评价，包括运动性、精力、身体活动和机能4个变量，将老年人的衰弱情况分为9级，从低到高依次为非常健康、健康、维持健康、脆弱易损伤、轻度衰弱、中度衰弱、严重衰弱、非常严重的衰弱、终末期。随着等级越高，衰弱程度越重，以1~4级为非衰弱，5~9级为衰弱。

4. 高血压合并冠心病与衰弱的相关性研究

4.1. 高血压合并冠心病与衰弱的流行病学

在我国心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)是老年人常见的一类疾病，包括心脏和血管疾病，是引起死亡的主要疾病，严重威胁现代社会人类健康 [10] 。根据2019年一项国内研究报告显示 [11] ，目前我国心血管疾病患者人数约2.9亿，其中，高血压患者约2.7亿，冠心病(Coronary Artery Disease, CAD)患者约1110万。此外，我国每年因CVD死亡的人数高达402.6万，是城镇居民死亡主要病因，CVD发病率高、预后差，逐渐成为各类疾病死亡率之首。与此同时，患有衰弱及CVD的老年人群也逐年增长。在CVD患者中，衰弱的患病率是无CVD人群的3倍 [12] 。根据文献报道，衰弱在不同程度CVD人群中的患病率为10%~60% [13] [14] 。有研究提出，衰弱在老年冠心病患者中的发病率高达48.5%~79.0% [15] [16] [17] ，而且Nguyen等 [18] 证明衰弱与住院时间(OR = 2.05, 95% CI: 1.15~3.65)和病死率(HR = 2.33, 95% CI: 1.31~4.14)的增加独立相关；在高血压老年患者中，年龄 > 65岁的高血压患者的衰弱检出率为23.1% [19] 。可见CVD患者合并衰弱的发病率高且预后差，临床上需要完善统一的诊断标准，应用较为全面、精准的测量工具，对于衰弱的早期识别、诊断，从而改善衰弱合并CVD患者的不良预后有着重要的意义。

4.2. 衰弱与冠心病的相互作用机制

在众多影响老年患者衰弱的因素中，我们不难发现冠心病是重要的危险因素，衰弱与冠心病之间可以相互作用，不仅使老年患者的住院率增加，而且还会导致致残甚至死亡率大大增加 [20] 。老年人同时出现衰弱与冠心病是很常见的，老年衰弱与疾病相互影响，衰弱老年人身体的各种生理功能均下降，促使冠心病、心力衰竭等基础疾病发生；反过来，冠心病等心血管疾病的发生也可促进老年人衰弱的发生发展。

4.2.1. 炎症

慢性炎症的激活是衰弱与冠心病相互作用的最主要机制。两者之间可能存在共同的炎症机制。研究表明，炎性细胞因子如IL-6、血清C反应蛋白、D-二聚体和纤维蛋白原等炎症指标在冠心病及衰弱患者中均可升高 [21] 。炎性细胞因子如IL-6不仅与人体老化相关，而且与动脉粥样硬化、肌少症等多种疾病呈相关性。Qu等 [22] 发现，老年衰弱患者体内分离的外周血单核细胞受脂多糖攻击后，IL-6的数量较正常老年人(非衰弱老年人)显著增高。例如在急性心肌梗死患者中，血清IL-6水平增高，提示了IL-6参与心肌损伤，Ross (1993)研究发现其潜在的机制可能为：IL-6在急性期可诱导肝脏产生CRP，促进细胞间黏附分子-1在心肌细胞中的表达，增加嗜中性粒细胞的黏附作用，从而加重心肌细胞的损伤等。炎症促使脂蛋白氧化和斑块不稳定，从而增加急性冠脉事件的风险。血清C反应蛋白 [23] 是机体发生炎症反应或是组织出现损害时的一种非特异性急性时相反应蛋白，可作为预测冠心病患者心脏终点事件的指标之一，可直接影响内皮的细胞炎症反应，进而促进动脉粥样硬化病变过程。对于衰弱患者来说，衰弱本身会增加体内炎性细胞因子水平，若再合并冠心病，可能会增加衰弱的严重程度，反过来衰弱也可能加重冠心病的严重程度，所以衰弱和冠心病常与其他疾病共存。

4.2.2. 内皮功能障碍

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期标志，是心血管事件的独立预测因子。当机体内发生氧化应激或炎症反应，产生的炎性因子可介导内皮功能障碍，影响内皮细胞合成血管活性物质导致动脉硬化的发生 [24] 。非对称二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine, ADMA)经证实可作为提示内皮功能障碍的标志物，有研究表明，ADMA可增加老年人衰弱的患病风险，提示内皮功能障碍与衰弱存在相关性 [25] 。内皮依赖性血管舒张功能下降与衰弱有关，衰弱程度越高，动脉硬化程度越高 [26] 。

4.2.3. 激素水平变化

研究发现 [27] ，与同龄的健康人群相比，冠心病和心力衰竭患者的睾酮值均显著降低。睾酮降低可导致肌肉质量减少及能量处理异常，加重患者的心力衰竭症状 [28] 。低水平的睾酮可以同时促进心血管疾病和衰弱的发生。

4.3. 衰弱与高血压的相互作用机制

老年高血压与衰弱之间显著相关且相互影响，一方面，衰弱作为高血压的独立危险因素，预警高血压的发病风险；另一方面，高血压会引发衰弱。来自韩国的一项横断面调查采用衰弱指数量表对4352名年龄 > 65岁的社区老年人进行筛查，结果显示，在衰弱老年人中，高血压患病率高达67.8%，显著高于健康老年人中的高血压患病率(49.8%) [29] 。以上研究表明，在老年衰弱患者中高血压发病率高于普通老年人。同时，在老年高血压患者中衰弱的检出率也较高。陈雨萍等 [30] 采用FRAIL量表对社区304名老年高血压患者进行衰弱筛查，结果显示，衰弱患病率高达38.1% [31] 。由此说明，老年高血压与衰弱的发生密切相关，衰弱会导致老年人高血压发病风险上升，老年高血压患者相较于普通人更易发生衰弱。

衰弱是高血压发病的重要危险因素，众多研究表明，高血压相关性衰弱的疾病进展较为复杂，可能与机体炎性反应、氧化应激反应、胰岛素抵抗及激素代谢紊乱等因素相关。

综上所述，衰弱与老年冠心病合并高血压存在共同的发病机制，有着共同的病理生理通路，炎症反应不仅能够加速衰弱的进程，也参与血管氧化应激、钙化、结构重塑、调节血管功能，从而增加老年冠心病合并高血压的发病率。相关炎性指标，例如IL-6、TNF-α、hsCRP等均有利于对这部分人群的早期筛查，从而对诊断这类疾病产生重要影响。由于冠心病合并高血压衰弱发生率高，预后差，故临床医师在接诊这部分特殊人群时，可对其进行衰弱评估表的初步筛查，寻找相关指标标志物有助于早期识别衰弱，从而制定更合理的诊疗计划，有助于改善老年人的健康状况。

5. 相关复合指标衰弱标志物

目前国内外探讨老年高血压合并冠心病患者衰弱生物标志物的研究较少，研究其对老年高血压合并冠心病患者衰弱的诊断价值，从而为老年高血压合并冠心病患者衰弱的早期诊断及尽早干预提供依据，从而改善患者的生活质量。

5.1. 外周血红蛋白与红细胞分布宽度比(HRR)

红细胞分布宽度(RDW)是全血细胞计数的另一个重要参数，已被用于测量红细胞(RBC)计数的变异性，以诊断不同类型的贫血和鉴别诊断 [32] 。近年来，已经发现RDW的变化与宿主系统的炎症反应密切相关 [33] 。由于RDW受到复杂临床条件的影响，RDW对衰弱的影响不仅与其炎症反应有关，还与整体次优健康状况有关，表明系统修复恢复和氧气的能力下降。但没有其他指标的RDW本身可能无法反映全身炎症状态并提供明确的预测信息 [34] 。外周血红蛋白与红细胞分布宽度比(Hb/RDW, HRR)是一种新的炎症标志物。它首先由Sun等人提出，并在食管鳞状细胞癌患者中得到验证。他们发现HRR是比单独的Hb或RDW更强大的预后指标 [35] 。这被认为是因为HRR结合了来自Hb和RDW的预后信息，并且提供了比单个变量更多的信息 [36] 。总之，HRR是更稳定的衰弱预测指标。了解HRR与衰弱严重程度的关系，以便为临床医生提供简单方便的指标，及时识别衰弱风险，从而提高患者生活质量，降低并发症风险。

HRR使用以下公式计算：HRR = Hb (g/L)/RDW (%)。HRR的降低可能与Hb的降低有关。HRR较低的患者更有可能处于衰弱状态，这可能与贫血有关 [37] 。我国急性冠脉综合征患者贫血患病率为10%~45%。从类型来看，与冠心病相关的最常见贫血是营养性贫血(47.1%)，其中缺铁性贫血(25.5%)、巨幼红细胞性贫血(21.6%)和肾性贫血(23.5%)更为常见 [38] 。国内学者发现，轻度贫血还可加重心肌缺血，导致急性冠脉综合征，发现心绞痛的发病率高于非贫血组。当冠状动脉闭塞不完全时，贫血会破坏心肌供氧和心肌耗氧之间的微平衡，进而导致心肌缺血的发生贫血会降低红细胞携带氧气的能力，导致组织缺氧并导致许多不良后果，包括有氧能力下降，肌肉力量下降，认知障碍和疲劳增加，这也会增加老年人衰弱的风险 [39] 。Rohrig发现 [40] ，潜在的疾病和炎症可导致慢性炎症性贫血，这是老年人最常见的贫血类型。炎症期间红细胞对内皮的粘附增加很可能是由于红细胞膜上内皮粘附分子和磷脂酰丝氨酸的表达增加，以及毛细血管血流量减少。因此，临床医生需要注意贫血，确定其原因，并及时进行纠正，以防止衰弱的发生。

HRR的降低不仅与Hb的降低有关，还与RDW的增加有关。有研究发现RDW (K = 0.248, P < 0.001)与衰弱呈正相关，这在回归分析中得到了证实。此外，RDW是老年冠心病患者衰弱的独立危险因素。这与Hou等人的结果一致 [41] 。Ming等 [42] 人分析了2932名居住在社区的老年人，发现红细胞升高与较高的衰弱风险独立相关。衰弱与炎症状态改变有关。炎症可增加红细胞清除率，抑制促红细胞生成素，降低铁利用率，增加RDW。一些研究表明，RDW也与其他炎性细胞因子显着相关，如血清丙二醛水平，肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-6和白细胞介素-10。Hb和RDW都是HRR的重要组成部分，老年冠心病患者Hb较低，RDW较高与衰弱之间的关系已得到证实 [43] 。然而，考虑到Hb和RDW都易患冠心病以外的疾病，HRR可能是一个更可靠的参数。预测分析显示，老年衰弱患者HRR的AUC、Youden指数、敏感性和特异性分别为0.652、0.268、0.575和0.693。AUC和Youden指数高于Hb和RDW [43] 。较低的HRR与衰弱风险增加有关，对老年冠心病住院患者具有一定的预测价值。HRR作为一种简单、有效和经济的血液参数，临床医生应仔细考虑，以便及时识别衰弱的风险，并监测衰弱干预的有效性，延缓衰弱的进展，预防残疾的发生，减少不良结局和医疗费用，提高生活质量。

5.2. 肌酐与胱抑素C比(Cr/Cys-C)

近年来，一种预测肌肉量的方法引起了人们的关注，即Cr/Cys-C比值，血液中的Cr、Cys-C水平受产生的来源、肾脏过滤消除和分布容积的影响，当Cr、Cys-C的肾脏过滤清除和分布容积相同时，两者的比值反映是其产生的来源，即Cr来源于骨骼肌细胞，Cys-C来源于所有有核细胞 [44] 。在肾功能正常的人群中，血清肌酐较易受到肌肉量的影响，相反，Cys-C不受肌肉量的影响，所以基于这种特征，应用Cr/Cys-C比值来预测肌肉量已在许多疾病中得到证实。在不同人群中Cr/Cys-C比值与肌少症有相关性。日本首次报道了Cr/Cys-C比值与肌肉功能之间的关系，与健康对照组相比，肌萎缩侧索硬化症患者的Cr/Cys-C比值较低，Cr/Cys-C比值与发生肌肉减少的严重程度相关 [45] 。在日本社区老年肌少症与血清Cr/Cys-C比值关系的研究中，Cr/Cys-C比值与肌肉量和躯体功能呈正相关，与体脂量呈负相关，提出Cr/Cys-C比值可能是预测肌少症的指标 [46] 。美国的Kianoush等通过研究得出Cr/Cys-C比值能评估ICU患者的肌肉量、死亡风险和预测其长期预后 [44] 。相关文献报道Cr/Cys-C比值降低被认为是2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、胃癌患者合并肌少症的预测因子，其中在2型糖尿病患者中Cr/Cys-C比值 < 0.9时，有合并肌少症的风险；在慢性阻塞性肺疾病患者中Cr/Cys-C比值 < 0.71，提示合并肌少症可能并且有COPD急性加重风险；在胃癌患者中Cr/Cys-C < 0.67，可能合并肌少症并提示预后不良 [47] 。有研究发现Cr/Cys-C比值是冠心病合并肌少症的影响因素，Cr/Cys-C比值的阈值为0.7，敏感度为94%，特异度为65%，当Cr/Cys-C比值 < 0.7时，提示老年冠心病有合并肌少症的可能，可以有针对性地行DXA、CT或MRI等检查明确诊断 [47] 。

6. 小结与展望

综上所述，随着中国人口老龄化的加剧，高血压合并冠心病的老年患者逐渐增多，国内对于高血压合并冠心病的老年患者衰弱的研究相对较少，并且局限于衰弱与社会人口学特征、营养状态、身体机能等的单方面研究，缺乏相关血清生化指标的研究，故在此背景下，评估病人衰弱现状，探讨HRR、Cr/Cys-C与高血压合并冠心病老年患者衰弱的研究是十分有必要的，不仅可以帮助临床医师早期发现衰弱患者的躯体功能，还可以帮助临床医师更好地管理老年衰弱患者，改善患者生活质量及预后，为开展高血压合并冠心病老年患者衰弱干预研究提供依据。

NOTES

^*通讯作者。