肺癌与肿瘤炎症微环境相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation between Lung Cancer and Tumor Inflammatory Microenvironment

摘要: 肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率居各类恶性肿瘤之首。肿瘤微环境(Tumor Mircroenvirment, TME)与肺癌的发生发展密切相关，而炎症微环境在其中起着重要作用。肿瘤炎症微环境中的炎症细胞和炎症因子通过促进免疫逃逸、肿瘤血管生成、上皮–间充质转化、凋亡等机制，促进肺癌的发生、发展和转移。临床和流行病学研究也显示，慢性感染、炎症、炎症微环境和肺癌之间有着密切的关系。通过对肿瘤炎症微环境的了解，可以更好地解释炎症与肺癌之间的关系，这有利于找到更多的肺癌治疗靶点。

Abstract: Lung cancer is one of the common clinical malignant tumors, and its incidence rate and mortality rate rank the first among all kinds of malignant tumors. Tumor microenvironment (TME) is closely related to the occurrence and development of lung cancer, and the inflammatory microenvironment plays an important role in it. Inflammatory cells and inflammatory factors in the tumor inflammatory microenvironment promote the occurrence, development and metastasis of lung cancer by promoting immune escape, tumor angiogenesis, epithelial-mesenchymal transition, and apoptosis. Clinical and epidemiological studies have also shown a close relationship between chronic infection, inflammation, the inflammatory microenvironment, and lung cancer. The relationship between inflammation can be better explained with lung cancer, which facilitates finding more therapeutic targets for lung cancer.

1. 肺癌的发病机制

1.1. 发病机制

近些年来，肺癌的发病趋势逐渐增高 [1] ，但其确切发病机制尚不明确，一般来说，肺癌的发病机制通常与吸烟、炎症、职业和环境接触、空气污染、遗传和基因改变、饮食与营养、电离辐射等因素相关 [2] 。综合来看，肺癌的发病机制是一个多因素相互作用的过程。遗传因素、致癌物质和炎症等因素共同影响着肺癌的发生、发展及转移。19世纪，德国病理学家Rudolf Virchow在肿瘤组织中发现了浸润性白细胞，这首次表明炎症和肿瘤之间可能存在某种关系 [3] 。随着流行病学和分子生物学的发展，炎症与肿瘤之间的密切关系引起了广泛的关注。例如，胃癌与幽门螺旋杆菌感染相关，鼻咽癌与疱疹病毒感染相关，肝癌与肝炎病毒感染相关。2011年，Hanahan和Weinberg将“促进肿瘤炎症”列为癌症的10个特征之一，并提出炎症可以通过向TME提供生物活性分子来促进多种肿瘤标志性功能、炎症参与了肿瘤发生的所有阶段，从恶性转化和肿瘤起始到已建立的肿瘤侵袭和转移 [4] 。近年来越来越多的研究显示 [5] [6] ，炎症的发生与癌症的发展密切相关，炎性疾病增加肺癌的发病风险。

1.2. 肿瘤炎症微环境在肺癌发展中的作用

肿瘤炎症微环境在肺癌发展中起着至关重要的作用。肿瘤炎症微环境是由肿瘤细胞周围的各种炎症细胞、细胞因子、趋化因子和细胞外基质等组成的复杂网络。这些因素相互作用，影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、血管生成等生物学行为，从而影响肺癌的发展和进展 [7] 。炎症细胞还可以促进肺癌细胞的免疫逃逸，抑制免疫细胞对肿瘤的识别和清除，加剧肿瘤的恶化 [8] 。除了炎症细胞和细胞因子，肿瘤炎症微环境中的趋化因子也对肺癌的发展起着重要作用。趋化因子可以吸引肿瘤细胞迁移至其他部位，促进肿瘤的转移和侵袭 [9] 。此外，肿瘤炎症微环境中的细胞外基质也可以提供支持和保护，促进肿瘤的生长和发展。流行病学研究表明，易患慢性炎症性疾病的人患癌症的风险增加，而潜在的感染和炎症与全球15%~20%的癌症死亡相关 [10] 。Brenner [11] 等人的综合分析结果显示，既往肺部疾病(慢性支气管炎、肺气肿、肺炎、结核病)的流行独立影响非吸烟者肺癌的发展，可能与疾病相关的炎症和发病机制有关。炎症可引起肺组织损伤，在炎症过程中，肺组织中的细胞分裂率、DNA损伤率和细胞突变率均有所增加，炎症还可以引起血管生成(新血管的形成)，并为肿瘤细胞的生长和扩散提供营养 [12] 。肿瘤相关炎症还可以影响肺癌的治疗效果 [13] [14] 。炎症状态可能导致肿瘤对放疗、化疗等治疗手段的耐药性增加，从而影响治疗的效果。因此，针对肿瘤相关炎症的治疗策略也成为肺癌治疗的一个重要方向，如靶向炎性信号通路、使用免疫疗法等。所以，肿瘤炎症微环境在肺癌的发展中扮演着重要角色，了解和干预肿瘤炎症微环境对于肺癌的治疗和预防具有重要意义。

2. 肺癌与肿瘤炎症微环境的关联

TME最初由Lord等人提出，通过体外肿瘤模型系统，研究了淋巴样宿主细胞与多细胞球样体之间的相互作用，并验证了宿主细胞对肿瘤细胞的影响 [15] 。近年来，TME已成为癌症研究中发展最快的领域之一，被广泛认为与肿瘤的发生发展密切相关。TME是指由多细胞组成的一个复杂而丰富的环境。它主要包括肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、细胞外基质(ECM)及其降解酶、各种生长因子和炎症因子等。此外，它还具有特殊的物理和化学特性。TME是肿瘤生长和发展的重要组成部分，对肿瘤细胞的生长、转移和耐药性有着重要影响 [16] 。炎症TME是实体肿瘤的共同特征,TME中的炎症反应会影响肿瘤的进展。炎症微环境与肿瘤细胞之间的相互作用对肿瘤的生长、转移和耐药性有深远的影响 [17] 。持续的炎症会引起大量的炎性细胞浸润，进而使大量的炎症细胞因子和活性介质(如ROS、TNF-α等)淹没微环境 [12] 。炎症TME在肿瘤进展和转移中发挥着多种作用，包括创造缺氧环境，增加血管生成和侵袭，改变microRNA的表达，增加干细胞表型，从而促进上皮–间充质转化(EMT) [18] 。缺氧和组织氧张力降低是肿瘤微环境的基本特征。慢性炎症也会导致局部缺氧，这是由于炎症部位的循环减少和对浸润性免疫细胞的代谢需求增加的联合作用。缺氧可导致对常规放疗和化疗的耐药性增加，从而进一步诱发EMT [19] 。在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系中，cMet (细胞间质上皮转换因子)激活HIF-1α (缺氧诱导因子-1α)刺激肿瘤细胞的HGF (肝细胞生长因子)，导致ECM (细胞外基质)降解、细胞解离，并增加细胞通过组织实质的迁移 [20] 。炎症微环境中的炎症细胞可大量分泌血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的转移和侵袭 [21] 。炎症和炎症微环境影响恶性肿瘤的许多方面，包括恶性细胞的增殖和存活、血管生成、肿瘤转移以及肿瘤对化疗药物和激素的反应 [22] 。在肺癌的发生过程中，由感染引起的炎症增加了肺癌发生的可能性，并在一定程度上影响了肺癌的预后。预防和控制炎症，在炎症微环境中寻找靶点是预防和控制肺癌的关键途径之一。

3. 与肺癌相关的炎症细胞及细胞因子

3.1. 与肺癌相关的炎症细胞

当炎症原因持续时，急性炎症可转化为慢性炎症，肺组织中有明显的白细胞浸润。与肺癌相关的炎症细胞包括T细胞、成髓抑制细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)和巨噬细胞(TAMs)等。巨噬细胞是目前被研究最多的炎症细胞。巨噬细胞是一种先天免疫细胞，具有多种生理功能，包括非特异性免疫防御、非特异性免疫监视、加工和呈递抗原来启动一个适应性免疫反应、免疫调节作用和参与炎症 [23] 。M1巨噬细胞具特点：高效的抗原呈递功能；大量的IL-12和IL-23的分泌；并具有激活Th1免疫应答，消除感染性微生物，杀死肿瘤细胞的能力。其表型特征为高IL-12和IL-23和低IL-10。M2巨噬细胞特点：参与肿瘤间质的形成；促进肿瘤生长、转移和肿瘤血管生成；并导致肿瘤免疫抑制。其表型特征为低IL-12和IL-23和高IL-10。M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的转化过程与炎症密切相关，炎症因子能够激活多种信号通路，如STAT6信号通路和Toll样受体(Toll-Like Receptors, TLR)信号通路，从而促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的转化。

3.2. 与肺癌相关的炎症细胞因子

细胞因子将炎症与肿瘤联系起来，它们在炎症细胞和肿瘤细胞中都被激活。细胞因子在维持慢性炎症、促进恶性上皮细胞转化、抑制肿瘤免疫监视、促进肿瘤转移等方面发挥着重要作用 [24] 。与肺癌密切相关的炎症因子有IL-1β、IL-4、IL-6、IL-11、IL-12、TNF-α、MCP-1和转化生长因子(TGF)-β。

3.2.1. IL-1β (白细胞介素-1β)

IL-1β是IL-1细胞因子家族的一员，是炎症反应的重要介质。它参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡；在慢性炎症中，IL-1靶点的表达，在肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)中表达可溶性介质，导致肿瘤细胞中的抗凋亡信号，从而促进肿瘤进展 [25] 。

3.2.2. TNF-α (肿瘤坏死因子-α)

TNF-α是一种重要的炎症介质，它能够激活肿瘤细胞表面的TNF受体，进而激活NF-κB通路和丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)通路 [26] ，促进肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭，从而推动肿瘤的发展。炎症可以改变肿瘤细胞的表型，使其具有更强的侵袭性和转移能力；此外，炎症还可以通过改变肿瘤细胞的代谢途径，增加其对营养物质的需求，从而进一步促进肿瘤细胞的生长和扩散。

3.2.3. TGF-β (转化生长因子-β)

TGF-β是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，它调节许多生物过程，如发育、组织再生、免疫反应和肿瘤发生 [27] 。该家族包含TGF-β亚型TGF-β1、-β2和-β3，以及生长抑制因子等。同时TGF-β是一种免疫抑制细胞因子，在炎症过程中释放，抑制炎症的进展。TME中的TGF-β可以帮助肿瘤细胞生长、侵袭和扩散。TGF-β通过与其含有胞质丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的II型受体(Transforming Growth Factor Beta Receptor Type II, TGFBRII)结合而发挥作用 [28] 。TGFBRII的基因突变常出现在具有微卫星不稳定性的恶性肿瘤中，导致其无法与TGF-β结合发挥作用，因此使TGF-β无法发挥对癌细胞的抑制作用。TGF-β不仅能够抑制免疫反应，而且能够调节肿瘤细胞的上皮细胞向间质细胞转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)过程 [29] 。在肿瘤细胞中，EMT过程的启动增加了细胞的移动性和侵袭能力，这提供了肿瘤侵袭、扩散和转移的基础。有研究表明，TGF-β介导的癌细胞EMT与抗凋亡、获得干细胞特性、化疗耐药性等侵袭性特性有关 [29] 。

4. 治疗策略

肺癌的治疗已经从特异性的细胞毒性药物发展到更特异性的分子靶向药物。虽然随着靶向治疗和免疫治疗的发展，肺癌的治疗取得了很大的进展，但NSCLC的5年生存率仍在15%左右，大多数肺癌患者没有出现靶向基因突变 [30] 。传统的手术、放疗和化疗仍然是大多数晚期NSCLC患者的唯一治疗选择，但这些治疗方法并不令人满意 [31] 。所以，越来越多的研究开始从TME的角度研究肺癌，特别是炎症研究肺癌；积极探索微环境中与抗血管生成、免疫调节和EMT相关的靶点；开发更多的治疗靶点 [32] 。流行病学研究和荟萃分析表明，长期使用阿司匹林，非甾体抗炎药(NSAID)，可以减少各种实体肿瘤的风险包括肺癌，和每天服用非甾体抗炎药1或2年可以减少肺癌的相对风险60%~68% [33] 。因此，肿瘤炎症微环境在肺癌的发展中扮演着重要角色，了解和干预肿瘤炎症微环境对于肺癌的治疗和预防具有重要意义。

5. 结语与展望

炎症微环境中的信号分子对肺癌的维持和发展有广泛的影响。越来越多的动物和人类实验表明，肺癌可以通过干扰炎症和炎症信号通路来调控。深入了解炎症细胞与肿瘤生长、血管生成和进展的分子机制，将有助于识别新的治疗靶点，设计出无严重副作用的新药。它还将有助于促进抗肿瘤疫苗和其他治疗策略的发展。

NOTES

^*通讯作者。