促炎性脂肪因子与2型糖尿病肾病的研究进展

Research Progress of Proinflammatory Adipokines and Type 2 Diabetic Nephropathy

摘要: 脂肪因子(adipokines)是由脂肪组织分泌的细胞家族，广泛参与机体糖、脂代谢的调节及血管内皮功能。随着人们生活水平的提高，肥胖在全球范围流行，促进了代谢相关疾病的发生，尤其是糖尿病(DM)在世界范围内快速发展，目前在我国主要以2型糖尿病(T2DM)为主，成为一种多发病和常见病，2型糖尿病微血管并发症是其致死致残的主要原因。T2DM发病关键环节是外周组织的胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷。胰岛素抵抗可能是其发病的根本原因，而肥胖尤其是内脏脂肪肥胖与胰岛素抵抗密切相关。

Abstract: Adipokines, a family of cells secreted by adipose tissue, are widely involved in the regulation of glucose and lipid metabolism and vascular endothelial function. With the improvement of people’s living standards, obesity has become a global epidemic, which has promoted the occurrence of metabolic diseases, especially diabetes mellitus (DM) in the world, the rapid development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in China is mainly dominated by type 2 diabetes, which has become a kind of frequently-occurring and common disease, and microvascular complications of type 2 diabetes mellitus are the main cause of death and disability. The key links of T2DM pathogenesis are peripheral tissue insulin resistance and islet B cell dysfunction. Insulin resistance may be the root cause of its pathogenesis, and obesity, especially visceral fat obesity, is closely related to insulin resistance.

1. 简介

1) 2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)是由于胰岛素相对或绝对缺乏，以及不同程度的胰岛素抵抗作用而引起的糖、蛋白、及脂肪代谢紊乱的一种综合症。近年来，随着经济和社会的高速发展，我国T2DM患病率和病死率呈逐年上升趋势，国际糖尿病联合会(IDF)发布的《IDF全球糖尿病地图(第10版)》显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达5.37亿，占全球总人数的10.5%，到2045年可能会增长至7.832亿，同时，未被确诊的糖尿病患者比例一直居高不下，大约占45%，给国家和人民造成了巨大的经济负担。肥胖是T2DM的独立危险因素，T2DM的患者随肥胖的发病率增高而增高。由研究发现，超重和肥胖尤其是内脏脂肪肥胖会引起多种代谢异常，刺激脂肪因子的释放诱发炎症反应，进而引起胰岛素抵抗并增加心脑血管疾病发病和死亡风险 [1] 。肥胖也是糖尿病肾病(DKD)的发病危险因素，这可能与肥胖加剧DM患者糖脂代谢紊乱有关，而代谢紊乱的发生可引起肾微血管病变，进而导致DKD [2] 。

2) 糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是糖尿病常见的微血管并发症，其特征是高血糖引起的肾小球、肾小管和肾小管间质损伤。DKD最早的病理特征包括肾小球肥大和肾小球基底膜增厚 [3] 。疾病进展可导致临床表现，包括白蛋白尿、高血压和肾小球滤过率降低。既往实验和临床研究已证明，各种炎症分子在糖尿病肾病中具有重要作用，包括急性期反应物、炎性细胞因子、粘附分子和趋化因子 [4] 。

3) 脂肪组织是一种内分泌器官，不仅储存脂质，还分泌各种生物活性物质，如细胞因子、脂肪因子、趋化因子和激素因子，调节生物体的代谢过程，影响炎症和内分泌功能 [5] 。脂肪组织产生的脂肪因子是生物活性物质，其作用类似于经典激素。脂肪因子参与多种功能，可能影响许多不同的过程，包括能量和食欲调节、脂质和葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、内皮细胞功能、炎症、血管生成、血压、止血、动脉粥样硬化发展和代谢综合征 [6] 。脂肪因子被认为是全身稳态的调节剂。迄今为止，已经描述了600多种具有不同生物活性的脂肪因子。DKD与促炎脂肪因子的激活和慢性低度炎症的发展有关。反过来，DKD患者的抗炎脂肪因子分泌受到抑制。研究最多的脂肪因子的病理生理作用如下所述。

2. 糖尿病肾病中促炎性脂肪因子失调

2.1. 白脂素(Asprosin)

Asprosin作为一种新发现的脂肪因子，由白色脂肪组织(WAT)产生，该组织于2016年首次被Romere等人认可。他们还发现，asprosin是一种由FBN140基因编码的1个氨基酸的蛋白质，是由原纤维蛋白产生的C末端切割的产物 [7] ，asprosin在肝细胞排出葡萄糖以维持正常情况下的血清葡萄糖水平中起重要作用。可以影响葡萄糖和脂质代谢、能量代谢和胰岛细胞功能，参与葡萄糖代谢和炎症过程 [8] 。

2.1.1. 实验研究

动物实验证实asprosin主要有脂肪组织合成和分泌，而肥胖主要表现为脂肪组织的异常或过度堆积。肥胖是asprosin水平升高的关键因素 [9] 。既往研究显示通过用其特异性抗体处理降低的原蛋白浓度可改善胰岛素抵抗，说明asprosin可能通过影响血脂异常和胰岛素抵抗来参与糖尿病肾病的过程 [10] 。研究证实在胰岛素抵抗和T2DM等病理条件下，asprosin水平增加，Diao H等人还报道提出过多的脂肪组织会破坏正常功能，分泌脂肪因子和代谢功能障碍 [11] ，并且在胰岛素抵抗和T2DM患者中asprosin水平会显著升高，总体而言，血清中较高的asprosin浓度是T2DM发展相关的危险因素 [12] 。

2.1.2. 临床研究

在糖尿病患者中，包括高血糖、氧化应激和肾素–血管紧张素系统在内的几个因素是肾脏炎症过程的起始因素，微炎症也被提出为DKD发展的主要机制 [8] 。此外，asprosin被证明与炎性细胞因子呈正相关。前列素对炎症的影响也已得到证实。Asprosin上调JNK磷酸化TLR4依赖性途径，导致体内炎症。另一方面，据报道，几种脂肪素，如抵抗素和脂联素，对胰岛素作用有调节作用，也与炎症有关 [13] 。Asprosin干预导致葡萄糖耐量和胰岛素抵抗受损。它可能通过多种信号通路参与代谢过程，在代谢性疾病的诊断和治疗中具有很大的应用潜力。DKD被认为是多种因素共同作用的结果，包括葡萄糖和脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、多种细胞因子紊乱、慢性炎症和内皮细胞功能障碍 [14] 。过高的血脂水平会提高血液黏稠度，造成血液流动变缓，肾脏血流灌注不足，肾小球滤过功能下降，从而加重DKD，甘甜等人研究结果提示 [15] ，糖尿病患者血清asprosin浓度随TC浓度的升高而上升呈正相关趋势，因此，asprosin可能通过影响脂代谢紊乱的经典途径造成紊乱而在DKD的变化运行中发挥作用。尽管对asprosin功能的理解取得了进展，但该领域产生的一些数据的可重复性仍在等待证明。其分泌和作用机制及调控因素尚不清楚。

2.2. 内脂素(Visfatin)

Visfatin是由内脏脂肪组织分泌，是一种已知具有胰岛素模拟作用的促炎脂肪因子。其功能类似于胰岛素，在各种器官中表达，包括骨骼肌、肝脏、淋巴细胞和脂肪组织 [16] 。Visfatin以前称为NAMPT (或前B集落增强因子)，是一种将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸的限速酶。据报道，2型糖尿病和妊娠期糖尿病患者血浆内脂蛋白水平升高 [17] 。Mageswari R等报道，在2型糖尿病患者中，visfatin与胰岛素抵抗和白蛋白尿程度呈正相关 [18] 。

2.2.1. 实验研究

研究发现肥胖糖尿病小鼠在体重增加后内脏脂肪中表达更多的内脏脂肪素。Visfatin通过调节JAK2/STAT3和IKK/NF-κB信号转导诱导胰岛素抵抗 [19] 。此外，给予内脂素会增加炎症细胞因子，如白细胞介素(Interleukin, IL)-6、肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)和IL-1β。Visfatin通过血管内皮的NF-κB通路诱导内皮功能障碍。细胞外内脂蛋白的表达也促进人血管平滑肌细胞的增殖 [20] 。除了内脏脂肪对体外和体内巨噬细胞中胆固醇积累的影响外，这些与内脏脂肪相关的过程还与加速动脉粥样硬化有关。

2.2.2. 临床研究

一项汇总了13项观察性研究的荟萃分析表明，被诊断患有超重/肥胖、T2DM、代谢综合征或心血管疾病的受试者的血浆内脂素浓度增加 [21] 。这表明visfatin作为代谢综合征的预测性生物标志物。早期的研究已经充分证实了内脂素在糖尿病中的作用，既往研究推测，visfatin在糖尿病肾中上调，与DKD的进展有关 [22] 。并提示Visfatin在DKD的发病机制中起作用。研究证实与无肾病的DKD病例相比，内脏脂肪水平显着增加。此外，维氏肌酐与白蛋白肌酐比值呈正相关，与eGFR呈负相关，表明内脂蛋白升高与DKD严重程度之间存在联系。当根据不同阶段(第3阶段和第4阶段)对DKD病例进行亚组分析时，4期肾病患者的Visfatin显著升高(p = 0.012)，证实visfatin可预测糖尿病患者肾病的严重程度 [23] 。

2.3. 阿佩林(Apelin)

Apelin是一种新型的可提高胰岛素的敏感性的脂肪细胞因子，近年来apelin与糖尿病的关系成为研究热点，其被证实与胰岛素抵抗有关。它不仅形成而且从脂肪细胞分泌。此外，在体内或体外观察到apelin和胰岛素之间的明显关联。有研究证实，脂肪细胞在高胰岛素相关肥胖的多个大鼠模型中表达的apelin量不断增加 [24] 。

2.3.1. 实验研究

在小鼠模型中，脂肪细胞中apelin合成的形式与禁食期间和进食后小鼠的胰岛素水平相匹配，而在脂肪细胞中没有胰岛素的情况下，apelin mRNA降低。报告说，DKD受试者中apelin水平升高与早期DKD阶段的肾小球通透性增加有关。这可以归因于apelin、胰岛素抵抗发病机制和T2DM之间的关联 [25] 。此外，apelin通过促进糖尿病肾小球的异常血管增殖对DKD的进展有影响。因此，apelin可能是介导糖DKD机制的肾小球血管生成的重要危险因素。王琦等人通过研究糖尿病患者与健康者中发现糖尿病患者中血浆apelin与尿素和肌酐显着且正相关 [26] 。在T2DM病例中，血清中的apelin水平升高，并与葡萄糖稳态和BMI相关。其他研究报告，患有T2DM的肥胖患者的apelin水平明显高于非糖尿病肥胖受试者。这一发现证实，apelin水平升高与糖尿病的存在直接相关，而不是肥胖本身。这些发现表明，胰岛素可能影响apelin水平。

2.3.2. 临床研究

既往研究证实，apelin是促进T2DM进展的关键因素 [27] ，刘书苑等通过对T2DM患者与健康者的血清apelin比较，发现T2DM患者血清apelin更高，apelin可通过细胞外调节蛋白激酶(ERK)、蛋白激酶B(Akt)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制足细胞自噬或通过抑制蛋白酶体活性诱导足细胞功能障碍、导致细胞器紊乱、足突消失和足细胞凋亡，导致肾小球滤过膜通透性增加，蛋白尿和肾功能障碍，促进DKD进展。综上，DKD是一个复杂的过程，不仅包括肾小球硬化、肾血管病变、还包括肾间质的纤维化 [28] 。Apelin的作用与DKD的发生发展与多种因素有关，如胰岛素抵抗、肥胖、糖脂代谢紊乱等，由此证实apelin在代谢相关疾病尤其是DKD中的诊断具有一定的价值 [29] 。

2.4. 抵抗素

抵抗蛋白是分泌的富含半胱氨酸的小蛋白质家族的一部分，具有启动炎症过程的激素样活性。在人类中，外周血单核细胞、巨噬细胞和骨髓细胞是循环抵抗素的主要来源；然而，在啮齿动物中，抵抗素主要来源于脂肪组织 [30] 。

2.4.1. 实验研究

在肥胖小鼠中，与健康对照小鼠相比，血浆抵抗素水平显著升高。阻断抵抗素可改善肥胖小鼠的血糖水平，并增加健康小鼠的葡萄糖耐量。事实上，抵抗素可减少骨骼肌细胞的葡萄糖摄取，而与胰岛素激活的信号通路无关。抵抗蛋白还通过刺激肝脏糖异生发挥其糖调节作用。过表达人抵抗素的转基因小鼠表现出与胰岛素敏感性降低相关的特征：脂肪组织炎症加速，脂肪分解增加，血清FFA和甘油增加，FFA在骨骼肌中积累 [31] 。抵抗素还通过增加巨噬细胞中的脂质积累来促进泡沫细胞的形成。在体外，抵抗素增加了内皮细胞中血管细胞粘附分子-1和MCP-1的表达，并促进了血管平滑肌细胞凋亡，这与斑块脆弱性有关。在小鼠和人动脉粥样硬化病变以及冠状动脉早发疾病患者的血清中也检测到抵抗蛋白水平升高，表明抵抗蛋白在心血管疾病和代谢综合征中起作用。

2.4.2. 临床研究

根据既往研究结果可知，DKD患者血清抵抗素水平明显高于糖尿病患者及正常人群，由此证实，抵抗素与DKD存在相关性，其可能原因主要为抵抗素来源于脂代谢过程中的信号分子，其血清水平与胰岛素抵抗呈正相关，伴随患者糖耐量损害加重，其血清水平显著升高，导致DKD的发生发展 [32] 。另一项横断面研究显示，抵抗素水平与腰围、收缩压和舒张压、血浆葡萄糖、腰臀比、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、血清VLDL水平、血浆胰岛素水平和胰岛素抵抗等临床特征呈正相关 [33] 。其相关性不仅可用于DKD发病风险的评估和预测，亦可为DKD的防治提供新思路。

3. 前景展望

脂肪细胞具有内分泌功能，通过释放脂肪因子对其他器官产生广泛的影响，以上研究表明它们与传统危险因素、临床特征、肥胖及其相关疾病症状的严重程度有关。这些脂肪因子的异常分泌或间接导致代谢紊乱，如肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征。多种脂肪因子参与糖脂代谢过程，发挥不同的功能。增加对脂肪因子的研究有望使其在疾病预防、治疗靶向和预后评估方面具有价值。