免疫治疗在小细胞肺癌中的研究新进展

Research New Progress of Immunotherapy in Small Cell Lung Cancer

摘要: 小细胞肺癌(SCLC)被认为是一种危及人类健康的严重疾病，它的发病率仅为13%~15%，而5年生存率更低，仅为7%。此外，SCLC的早期发展表明它的转移潜力很大，2/3的患者会发现癌细胞早早地蔓延至胸部。因此，我们必须采取措施来防止SCLC的发展，并确保人们的健康。因此，只有一小部分患者适合潜在的治愈性多模态治疗。因此患有这种疾病的患者迫切需要更有效的治疗方法，组学分析显示，SCLC具有广泛的染色体重排和非常高的突变负荷，这导致了免疫检查点抑制剂作为单一药物或与化疗联合使用的发展小细胞肺癌的治疗前景正在迅速发展。有研究表明了比较依托泊苷 卡铂/安慰剂与依托泊苷 卡铂/atezolizumab 依托泊苷 卡铂的一线随机试验(IMpower-133)的结果，显示接受atezolizumab的患者的无进展生存期和总生存期更长。本文对小细胞肺癌患者免疫治疗的研究进展进行综述。

Abstract: Small cell lung cancer (SCLC) is considered as a serious disease endangering human health. Its incidence rate is only 13%~15%, while the 5-year survival rate is lower, only 7%. In addition, the early development of SCLC indicates its great potential for metastasis, with two-thirds of patients discovering early spread of cancer cells to the chest. Therefore, we must take measures to prevent the development of SCLC and ensure people’s health. Therefore, only a small portion of patients are suitable for potential curative multimodal therapy. Therefore, patients with this disease urgently need more effective treatment methods. Omics analysis shows that SCLC has a wide range of chromosomal rearrangements and a very high mutation load, which leads to the rapid development of immune checkpoint inhibitors as single drugs or in combination with chemotherapy for the treatment of small cell lung cancer. A study has shown that the results of a first-line randomized trial (IMpower-133) comparing etoposide carboplatin/placebo with etoposide carboplatin/atezolizumab etoposide carboplatin showed that patients receiving atezolizumab had longer progression free survival and overall survival. This article provides a review of the research progress in immunotherapy for small cell lung cancer patients.

1. 前言

肺癌已成为全球最普遍的癌症，小细胞肺癌(SCLC)的比例大概为15% [1] 。SCLC通常出现在抽烟的患者身上，具体表现为：病情严重，病灶广泛，扩散迅速，治疗后5年的死亡率不到7%。尽管SCLC最初对化疗高度敏感，首次反应率高达75%~80%，但耐药的发展基本上是普遍发生的。在过去的十年中，基于异常致癌驱动因素定义的互斥亚型的基因型定向靶向治疗显著改善了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗结局。然而，由于小细胞肺癌在生物学和临床上与其他类型的肺癌不同，其治疗设备的进展与NSCLC形成鲜明对比 [2] ，NSCLC的治疗随着在EGFR、ALK、ROS 1和NTRK突变患者中引入几种酪氨酸激酶抑制剂而不断发展，同样，免疫检查点抑制剂(ICIs)也极大地改变了NSCLC治疗的前景 [3] ；而SCLC进展快，很快发生远处转移，起初对化疗药物敏感，但很快发生耐药，持续数十年仍然是以铂类为基础的化疗。然而，在持续数十年的虚无主义时期之后，我们对小细胞肺癌生物学和肿瘤异质性的理解取得了实质性进展 [4] ，在这几个方面的进展可能会为治疗方案定义新的途径，并为这种难以治疗的疾病患者提供新的希望。

SCLC可以按照退伍军人的肺癌分期标准来划分，其中包括局限性和普遍性两种类型 [5] 。SCLC的治疗选择有限。对于局限期T1-2N0M0，无纵隔或锁骨上受累的患者，肺叶切除术是一种潜在的选择，而对于一开始诊断为小细胞肺癌晚期的一线标准治疗是依托泊苷或伊立替康与铂的组合。在局限期，还需要同时或序贯放射治疗的胸部和纵隔。如果达到完全缓解，则需要进行预防性脑照射(PCI)以防止随后发生脑转移；在广泛期，化疗是一线治疗的主要手段。然而，胸部放射和PCI的价值存在争议，并且不是所有患者都建议 [6] [7] 。SCLC患者的中位总生存期(OS)大多只有10个月 [8] [9] ，而且大多数情况下，初始治疗会带来轻微的改善，但随着时间的推移，这种改善可能会加剧，甚至可能会出现远处转移 [10] 。由于通过PFS和OS率测量的现有常规治疗的疗效适中，因此对更有效治疗方法的追求更加急迫。有研究表明，几种免疫检查点抑制剂(ICI)在难治性SCLC中具有活性。随后，一项III期随机试验(IMpower-133)证明，将ICI atezolizumab添加至依托泊苷卡铂(EP)可改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS) [11] 。这些结果在几十年来首次改变了治疗标准。正在进行的其他一线ICI的随机试验可能会导致ICI与EP的组合成为不久的将来的标准一线治疗。近10年，随着医学治疗水平的不断提升及现代科学技术的进步，肿瘤免疫治疗作为一种新的诊疗技术在世界范围内取得了广泛的关注，成为了肿瘤治疗冉冉升起的新星，免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗多种恶性肿瘤。本文对于近年来有关小细胞肺癌免疫治疗的研究新进展作一综述，重点介绍了小细胞肺癌免疫治疗的最新进展，以期为小细胞肺癌患者的治疗带来新的希望。

2. 小细胞肺癌的细胞起源与分子分型及免疫治疗基础

与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，癌前病变为肺腺癌和鳞状细胞癌的细胞起源提供了有价值的见解，而小细胞肺癌(SCLC)中的爆炸性肿瘤生长排除了这些病变的检测；因此，肿瘤发生仍然知之甚少。然而，目前认为肿瘤抑制因子p53和RB的同时失活(分别由TP 53和RB₁编码)对于绝大多数患者的肿瘤发生是必需的 [12] [13] [14] ，这些双重失活事件通常针对表达主要位于较大的肺支气管道中的神经内分泌细胞(NE)的achaete‐scute同系物1 (ASCL 1)，从而启动肿瘤发展所必需的分子事件。实际上，有一项全面的临床前研究表明，Trp 53和RB 1的缺失将NE细胞和2型肺泡细胞转化为SCLC，尽管后者转化的效率低得多 [15] 。因此，SCLC从肺NE细胞产生的效率最高，但也可能从上皮细胞如2型肺泡细胞、基底细胞或细支气管外分泌细胞产生 [3] [15] 。有研究表明，某些SCLC肿瘤具有簇状细胞样基因表达特征 [16] 。这些肿瘤最有可能起源于呼吸道的化学感觉上皮细胞，与该疾病的经典NE形式相比，具有广泛不同的形态学特征 [16] 。未分化干细胞也具有通过抑制NOTCH信号传导从而使hESC分化为LP后诱导PNEC样细胞；通过阻断RB肿瘤抑制基因的表达来扩大PNEC细胞的比例；并通过阻断TP 53的表达来赋予这些细胞致瘤表型，TP 53是另一种在SCLC中通常失活的肿瘤抑制基因。陈等还使用scRNA-seq来表征hESC衍生的PNEC中的基因表达，揭示了RB蛋白水平正常或降低的细胞中的异质性。这些研究揭示了PNEC中转录谱的相似性，其中RB的表达降低到早期人类SCLC中所报道的那些，进一步支持了对hESC的操作正在产生通向成熟SCLC表型的途径上的细胞的想法，还发现RB和P53蛋白水平降低的PNEC的转录组包括与细胞增殖和三元共聚物抑制相关的基因的表达增强。这些变化可以解释当两种肿瘤抑制基因都被抑制时，SCLC形成潜力的获得 [17] 。最后，尽管不常见，但表皮生长因子受体(EGFR)驱动、ALK驱动或RET驱动的肺腺癌也可以在用靶向治疗后通过谱系可塑性转分化为SCLC表型。

人体的免疫系统拥有多种复杂的功能，它们不仅能够抑制恶性肿瘤的生长，还能够激活和清除这些癌细胞，从而保护我们免受疾病的侵害。肿瘤的免疫编辑学说强调了免疫系统在防止肿瘤发生发展的同时又塑造肿瘤免疫原性方面的双重作用，并描述了肿瘤发展经历的三个阶段：一、清除阶段：一些癌细胞在发生基因突变后克隆性增殖，我们机体强大的免疫力可以把发生病变的这一部分癌细胞或者比较微小的癌清除；二、平衡阶段：机体无法完全清除癌细胞，癌细胞对机体构不成巨大威胁从而进入平衡期；三、逃逸阶段：癌细胞发生发展的势力超过了平衡阶段的势力逃过了我们免疫系统或者免疫力对于它的抑制作用从而继续发生发展。T细胞作为一种重要的机构，其参与的免疫反应可以有效地抵御癌症，因此，它们被认为是抵御癌症的“主力军团”。为了达到最佳的抵御癌症的作用，T细胞的激活程度及其数量必须处理好激活与控制的关系，激活的抗体可以激励机器去行动，而控制的抗体则可以起到调节机器的作用。通过免疫检测，我们可以控制T细胞的数量，从而维护身体的健康状态。这些分子的存在，可以控制癌细胞的成长，并且可以改变病人的预后 [18] 。因此，研究如何通过控制PD-1/PD-L1的合成来改变癌症的预后，已经成为当今医学界的重要课题。PD-1单抗和PD-L1单抗被广泛应用于抗击恶性肿瘤，它们可以阻止T细胞的增殖，减少它们对抗击恶性淋巴组织的作用，并且能够有效地促使T细胞的增殖，以及控制其对抗恶性淋巴组织的作用。当人体形成了有益的抵御癌症的免疫系统时，它将会对人体造成长期的保护。在临床上，PD-1/PD-L1的抗体在大量肿瘤如黑色素瘤、淋巴瘤和错配修复缺陷型肿瘤中显示出显著的客观应答和持久缓解，并具有可接受的毒性特征 [19] 。PD-1/PD-L1的抑制作用为癌症免疫治疗带来了革命性的变革，这一变革不仅在实验室中取得了成功，也在临床上取得了成功。毫无疑问，未来几十年将见证免疫疗法的复兴。

3. 免疫检查点抑制剂

3.1. PD-1/PD-L1

PD-1在活化和耗尽的T细胞上上调，也限制了针对病原体和癌细胞的有效免疫反应。PD-1信号传导在其配体PD-1配体-1 (PD-L1)和PD-1配体-2 (PD-L2)结合后被诱导。PD-L2的表达主要限于专职抗原呈递细胞(APC)，如巨噬细胞和树突状细胞(DC)，而PD-L1也在非造血组织中表达，因此可被视为主要的PD-1配体。重要的是，PD-L1也在肿瘤微环境中上调，并在多种肿瘤细胞中发现。肿瘤浸润淋巴细胞经常表达PD-1，这为治疗性破坏PD-1/PD-L1相互作用以改善抗肿瘤反应提供了理论基础。目前，几种PD-1和PD-L1抗体在临床上用于治疗各种实体癌和淋巴瘤，并且阻断PD-1途径显示出在广泛的肿瘤类型中诱导令人印象深刻的应答率 [19] 。PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌的治疗上获得了令人满意的疗效，经过多次的医学实验，PD-1与PD-L1结合能够控制癌细胞的活力，使其无法被T细胞发觉，从而阻止其发挥作用。研究者还对患者的整体生存期、客观有效性以及中等无进展性的生活质量做出了详尽的分析。IMpower-133实验比较了EP与EP + atezolizumab。对照组给予4个周期的EP化疗，每21天给药一次。第1天以曲线下面积给予卡铂，第1~3天以100 mg/m²予以依托泊苷。实验组行化疗联合免疫，化疗药物同对照组，第1天予以Atezolizumab 1200 mg，每21天给药一次。在4个周期的诱导治疗后，无疾病进展的患者继续每3周接受一次atezolizumab或安慰剂作为维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。实验组(诱导期和维持期) atezolizumab的中位周期数为7个，11.6%的患者接受atezolizumab治疗 > 12个月(即>17个周期)。本试验允许进行预防性颅骨放疗，但未强制要求。不允许进行胸部巩固放疗。每个研究组中有22名患者(约11%)接受了预防性头颅放疗。研究发现，接受atezolizumab治疗的患者总生存期比未接受免疫治疗的患者长 [11] 。尽管免疫联合化疗能够延长患者的生命，但在实际应用中，一些患者的免疫治疗效果并不理想。因此，我们需要寻找一种预测生物性标志物来决定是否需要使用PD-1/PD-L1治疗，以减轻患者的经济负担。

3.1.1. Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，可与PD-1受体结合，能和有效阻断PD-1与其配体之间相互诱导的负信号传导。KEYNOTE-028是一项Ib期试验，该研究以24例PD-L1受体复发性SCLC病例为研究对象，对pembrolizumab的药物使用情况进行了系统的研究，以确定它的有效性。G3-5治疗的副作用包括：身体虚弱、精神恍惚、呼吸困难。只有2例患者出现了与G3-5治疗有关AE。8例患者记录到客观缓解，ORR为33%。根据KEYNOTE-028的研究结果，派姆单抗在SCLC治疗中的安全性与其他肿瘤类型的治疗相当，而且它还具有较高的抗肿瘤活性，可以为预防和治疗SCLC提供有效的支持。在24例患者中的16例(66.7%)中观察到治疗相关AE。在2例患者中，有一例出现了与G3-5治疗有关的AE症状：其中一例出现了G3。超过10%的受试者未发生G3-5治疗相关AE [20] 。一项更大规模的II期研究在复发性SCLC患者中测试了pembrolizumab，无论PD-L1状态如何。在这个研究小组里，ORR的比例高达18.7%，而PD-L1阳性的癌症病人的比例则高达35.7%。两个小组的中位PFS都是2.0个月，而OS则是9.1个月。其中，PD-L1阳性的病人的中位PFS只有2.1，而OS则有所提高，达到了14.6。同时，我们对PD-L1阴性的癌症患者进行了评估，结果显示，他们的PFS中位为1.9个月，OS中位值7.7个月。此外，有59%的病人出现了与治疗有关的AE，其中4例因此而停止服用，1例因此而死亡。整体来看，ORR的平均值是18.7%，PD-L1阳性癌症的平均值是35.7%，PD-L1阴性癌症的平均值是6.0%。在这些患者中，所有中位的PFS是2.0，而对于那些PD-L1检测呈阳性的病人，则是2.1，对于那些PD-L1检测呈阴性的病人，则是1.9。整个中位OS是9.1，对于那些PD-L1检测呈阳性的病人为14.6个月，对于那些PD-L1检测呈阴性的病人为7.7个月 [21] 。KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的最新数据来自2019年AACR年会。经过综合评估，有83例患者满足了治愈标准(ORR)为19.3%，这些患者中，有2例患有完全缓解，另外有14例部分缓解。在16名应答者中，9名应答持续至少18个月。在7.7个月的中位随访后，中位PFS的数值达到了2个月，而中位OS的数值则达到了7.7个月。当到12个月时，PFS数值达到了17%，而OS的数值达到了34%，而在24个月的时候，PFS数值又降至13%，OS的数值则降至21% [22] 。Pembrolizumab也被测试作为维持疗法用于在完成一线化疗后没有进展的广泛期SCLC患者。总体而言，pembrolizumab对复发性SCLC表现出有希望的疗效，特别是在PD-L1阳性肿瘤患者中。

3.1.2. Nivolumab

Nivolumab被认为是一种高灵敏度的抗PD-1免疫检查点抑制剂，它可以被用于治疗SCLC患者 [23] [24] 。研究发现，将PD-1与CTLA-4结合起来，可以显著提高抗癌能力，而且这种结合方案对多种恶性肿瘤都能产生长期的疗效。CheckMate-032是一项篮式I/II期临床试验，旨在检验单独使用纳武利尤单抗或与伊匹木单抗联合抑制多种癌症的治疗效果。共入组216例患者，213例接受治疗。先前铂类化疗失败的SCLC患者用单药nivolumab或不同剂量的nivolumab和ipilimumab的组合治疗。研究发现，当使用单一的纳武单抗(3 mg/kg) ORR为10%，纳武单抗(1 mg/kg)与伊匹单抗(3 mg/kg)进行组合时，ORR达到了23%，但是，当使用纳武单抗(3 mg/kg)和伊匹单抗(1 mg/kg)进行组合时，其ORR仅为19%。在单次使用纳武单抗、将其与1 mg/kg的伊匹单抗联合治疗或1 mg/kg的纳武利尤单抗 + 3 mg/kg的伊匹木单抗，患者的中位PFS达到了1.4、1.4和2.6个月。同样，OS分别为4.4、6.0和7.7个月。在安全性方面，最常见的G3-4不良事件是脂肪酶升高和腹泻 [25] 。研究表明，在10%的受试者中，使用纳武单抗(1 mg/kg)和伊匹单抗(3 mg/kg)的混合治疗可以明显改善SCLC，因此，它被美国药物局认可，被纳入美国病人的临床指南，以期望能够拯救更多的病人。

3.1.3. Durvalumab

Durvalumab是另一种靶向程序性死亡配体1 (PD-L1)的人源化单克隆抗体。关于durvalumab治疗SCLC的研究很少。在2017年，一项I期研究发现，durvalumab与tremelimumab联用可能会有更好的治疗效果。在本研究中，30例患者在扩展阶段接受治疗，20例患者报告了超过1起治疗相关AE；最常见的是疲乏(n = 7)和瘙痒(n = 7)。7例患者发生G3/4治疗相关AE。没有一例病人因出现AE而停止服用，也没有一例病人出现与此有关的死亡。ORR比率高达13.3% (2例CR，2例PR)，其中还有3例铂类抗生素耐受性病例。中位PFS在1.8个月(95% CI 1.0~1.9)，中位OS为7.9个月(95% CI 3.2~15.8)，在12个月内，OS率达到41.7% (95% CI 23.3~59.2)。经过本次研究，杜伐鲁单抗与曲美木单抗的结合应用能够提供良好的ED-SCLC效果且具备较高的安全性 [26] 。但在SCLC中关于durvalumab的其他研究正在继续。

3.1.4. CTLA-4 抑制剂

CTLA-4可以通过调节T淋巴细胞的功能来影响机体的免疫反应。当它被表达到CD8+或CD4+ T细胞时，它会通过阻断CD28、CD80、CD86等蛋白质的结合来阻断这些蛋白质的功效，进而降低CD8+ T cell的抗性。此外，CTLA-4也可以通过调节T-reg cell细胞的功能来增强其对CD8+ T cell的抗性，尽管目前尚不清楚其具体机理。CTLA4抗体可以有效地抵消T-reg细胞对CD8+ T cell的毒性，因此已被广泛认可为有效的抗肿瘤治疗手段 [27] [28] 。在早期临床试验中，伊匹木单抗在多种肿瘤类型中显示出持久的抑制作用 [29] [30] 。根据先前的临床实践，我们进行的II期实验分析对伊匹木单抗联合卡铂和依托泊苷治疗SCLC病人进行了详细的分析，结论表明，免疫联合化疗的治疗方案能够有效改善病情。进行的另一项II期研究以测试伊匹单抗与紫杉醇和卡铂的组合。本研究入组130例患者，128例患者接受治疗。以1:1:1的比例随机组合紫杉醇 + 卡铂 + 安慰剂(对照)、伊匹单抗 + 紫杉醇 + 卡铂 + 安慰剂(实验组)或安慰剂 + 紫杉醇 + 卡铂(分期接受伊匹单抗)。对照组、同期组和分期组的最佳总体缓解率(BORR)分别为49%、32%和57%，免疫相关BORR分别为53%、49%和71%。对照组、同期治疗组和分期治疗组的PFS分别为5.2、3.9和5.2个月，免疫相关PFS分别为5.3、5.7和6.4个月(HR = 0.75、0.64; P = 0.11、0.03)。这三个队列的中位OS分别为9.9、9.1和12.9个月(HR = 0.95, 0.75; P = 0.41, 0.13)，通过对三组II期研究的中位OS的比较，我们发现伊匹单抗与其他抗生素的联用有助于提高SCLC患者的预后，尤其是那些没有接受过任何治疗的SCLC患者。进行了一项伊匹单抗、依托泊苷和铂与安慰剂、依托泊苷和铂的确证性III期临床试验。共入组1132例患者，954例接受治疗。两个队列的BORR相同，均为62%。经过研究，伊匹单抗组的平均PFS较安慰剂组高出4.4个月(HR, 0.85, P = 0.016)，然而，在11.0个月和10.9个月(HR, 0.94, P = 0.38)，两组之间的平均OS没有明显的变化 [31] 。该研究提示免疫联合化疗的患者PFS较单用化疗的患者高，这也就提示对于小细胞肺癌这样恶性程度高并容易发生耐药性的患者能够预测出是否可以加用免疫治疗的生物性标志物的重要性。

4. 过继细胞治疗

用于治疗实体瘤的用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的免疫细胞疗法(ACT)涉及患者肿瘤组织的直接手术切除和剖切以及TIL的离体扩增，其通过改善肿瘤微环境中的表型、功能性和肿瘤细胞反应特性 [32] [33] 。因为TIL直接从患者的肿瘤组织的一部分获得，它们与嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法的区别在于它们的多克隆性和识别并靶向大量患者的能力，肿瘤特异性肿瘤新抗原介导肿瘤细胞溶解 [34] 。国家癌症研究所(NCI)的外科分支在20世纪80年代开始了TIL细胞疗法的开创性研究工作。非清髓性淋巴细胞清除治疗转移性黑色素瘤患者的研究(NMA-ILLMD)、TIL和白细胞介素-γ2 (IL-γ2)证实了临床安全性，并显示出显著的疗效，高达55%的患者的客观肿瘤消退 [35] [36] 。来自NCI和其他团体的几项研究旨在优化转移性黑色素瘤患者的治疗方案 [37] [38] 。随着集中生产的采用而增加，增加了可提供这种治疗的地点的数量。目前的试验累积了多种肿瘤类型。Lifileucel是美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个自体冷冻保存的TIL细胞治疗产品，经过独立评审委员中位随访的36.5个月其客观缓解率为31.4%，远低于预期的中位缓解持续时间。最近在荷兰和丹麦进行的一项3期研究显示，无进展生存期显著改善(7.2 vs 3.1个月；HR 0.50 (95% CI 0.35~0.72)；p < 0.001)和显著更高的ORR (49%对21%)在既往接受过最多1线全身化疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，与伊匹木单抗相比，TIL的ORR明显更高 [39] 。在预治疗患者中观察到的TIL细胞疗法的稳健功效表明在一线ICI疗法失败后不久这种方法的潜在益处。晚期或转移性非小细胞肺癌，复发性、转移性或持续性宫颈癌，头颈部鳞状细胞癌，乳腺癌患者的早期数据是有希望的 [40] - [45] 。虽然TIL细胞疗法和相关结果的进步为需要新选择的患者提供了一个充满希望的前景，但需要利用TIL工作组等团队的知识和经验来解决与患者护理和管理相关的独特挑战。对医生进行方案管理和毒性管理的教育对于确保患者从治疗中获得最佳获益至关重要。

5. 总结

小细胞肺癌是一种很难治疗的疾病，进展快，复发率高，用药后很快发生耐药，幸运的是，对于一线治疗有了新的选择，在其标准化疗中联合免疫治疗，以及一线全身治疗进展后患者的几种新兴治疗方法。本文通过对小细胞肺癌(SCLC)的细胞起源、分子分型及免疫治疗基础以及各种免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的各项临床实验总结提供了临床医生在应对这种高度顽固的疾病时所面临的最重要挑战的全面展望。此外，研究可能没有对SCLC的治疗方法进行深入的讨论和评估。研究展望：根据这项研究，后续可能的研究方向包括但不限于以下几个方面：首先，可以进一步研究SCLC的发病机制，探索新的治疗靶点和方法。其次，可以开展更多的流行病学研究，了解SCLC的发病规律和风险因素。此外，可以进一步改进SCLC的诊断和筛查方法，提高早期诊断率和治疗效果。研究意义：本研究的理论意义在于提供了对SCLC的全面了解，为临床医生提供了应对这种疾病的重要参考。实践意义在于通过对SCLC的研究，可以促进SCLC的早期诊断和治疗，提高患者的生存率和生活质量。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。