HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的共识和争议

Consensus and Controversy on First-Line Treatment of HER2 Positive Advanced Breast Cancer

摘要: 人表皮生长因子受体-2 (HER2)扩增是HER2阳性乳腺癌的侵袭性高、预后差的重要因素。抗HER2靶向药物的出现明显提高了患者的生存期，极大改善了预后。目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准治疗方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗，然而，仍有临床问题存在争议，包括HER2阳性晚期乳腺癌晚期一线选择帕妥珠单抗还是酪氨酸激酶抑制剂，既往接受曲妥珠单抗治疗患者该如何选择，HER2阳性脑转移患者靶向治疗的对比，激素受体阳性HER2阳性病人内分泌治疗和化疗该如何取舍，目前新的药物和联合治疗的进展。我们对此进行综述，以期为HER2阳性晚期乳腺癌的临床治疗提供参考。

Abstract: The amplification of human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) is an important factor in the high invasiveness and poor prognosis of HER2 positive breast cancer. The emergence of anti-HER2 targeting drugs significantly increased the survival time of patients and greatly improved the prognosis. At present, the standard first-line treatment for HER2-positive advanced breast cancer is trastuzumab combined with patuzumab and chemotherapy. However, there are still some clinical issues in dispute, including the choice of first-line HER2-positive breast cancer with patuzumab or TKI, the optimal regimen for patients who have previously received trastuzumab, and the comparison of targeted therapy for patients with HER2-positive brain metastasis. How to choose between endocrine therapy and chemotherapy in hormone receptor positive HER2 positive patients? We review the progress of new drugs and combined therapy, in order to provide reference for the clinical treatment of HER2 positive advanced breast cancer.

1. 引言

乳腺癌是世界上最常见的肿瘤 [1] ，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~25%。在过去的几十年里，抗HER2药物的应用极大改善了患者的预后。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线全身治疗得到普遍认可，中位生存期现已超过57个月。然而，随着曲妥珠单抗的广泛应用，越来越多的患者在新辅助或辅助阶段使用过曲妥珠单抗，晚期一线治疗的患者存在原发性或继发性耐药 [2] ，既往临床研究纳入人群特征不符合目前治疗现状，不可满足既往接受曲妥珠单抗治疗人群的临床需求。因此，本文重点对目前存在争议的临床问题进行综述，特别关注HER2阳性晚期乳腺癌及脑转移患者靶向治疗药物的选择，激素受体阳性HER2阳性病人不同治疗方案的对比，并对未来研究方向做出展望。

2. 当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗共识

CLEOPATRA研究确立了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗地位。研究纳入25个国家808位既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛(帕妥珠单抗组)相对于曲妥珠单抗联合多西他赛(对照组)的疗效和安全性。结果显示，帕妥珠单抗组的中位无进展生存期(mPFS)较对照组延长了6.3个月(18.7 vs. 12.4个月)，降低疾病进展和死亡风险34%，且中位总生存期(mOS)长于对照组16.3个月 [3] 。PUFFIN研究作为CLEOPATRA研究在中国的桥接研究，帕妥珠单抗组的mPFS从对照组的12.5个月延长到16.5个月，降低疾病进展和死亡风险40% [3] 。国内外指南一致推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案。

PHILA研究对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗地位提出了挑战 [4] 。此研究纳入中国40个中心的590名HER2阳性复发性或转移性乳腺癌患者，随机分配纳入吡咯替尼组(吡咯替尼联合曲妥珠单抗珠单抗和多西他赛)或者安慰剂组(曲妥珠单抗联合多西他赛)，吡咯替尼组延长mPFS 13.9个月(24.3 vs. 10.4个月)，降低疾病进展风险59%。因此，曲妥珠单抗珠联合吡咯替尼和多西他赛也成为国内HER2阳性晚期乳腺癌一线推荐治疗方案。

3. 争议点一：晚期一线选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗还是酪氨酸激酶抑制剂

对于晚期一线使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗还是酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)，目前尚无头对头前瞻性临床研究可以做出结论。从研究终点看，PHILA研究中吡咯替尼组的mPFS显著高于对照组13.9个月(24.3个月vs. 10.4个月，P < 0.001)，CLEOPATRA研究为6.3个月，多西他赛联合曲妥珠单抗和吡咯替尼相对于联合帕妥珠单抗的获益似乎更为明显。从研究对象看，PHILA研究纳入100%的中国患者，CLEOPATRA研究为23%，前者更适合中国人群，而CLEOPATRA研究对不同种族患者的参考意义更大。

YoungBC-21研究回顾性评估了333例接受化疗联合曲妥珠单抗和吡咯替尼/帕妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性 [5] 。结果显示，联合吡咯替尼组和联合帕妥珠单抗组在一线治疗中的mPFS分别为22.9个月和14.46个月，在接受一线治疗的脑转移的患者中为14.29个月和7.98个月。从生存数据得出，虽然曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉醇在一线治疗中显示出不可动摇的地位，但曲妥珠单抗联合吡咯替尼和化疗的联合使用也表现出有效性。

此外，基于中国国情出发，吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌符合医保适应症，相对于无适应症的帕妥珠单抗，吡咯替尼极大减轻了患者的经济压力。

4. 争议点二：新辅助或辅助阶段使用过曲妥珠单抗人群晚期一线治疗方案的选择

4.1. 新辅助或辅助阶段未使用曲妥珠单抗者后续抗HER2治疗效果优于曾使用者

随着抗HER2靶向药物的普及，越来越多的HER2阳性晚期乳腺癌患者新辅助或辅助阶段接受过曲妥珠单抗治疗。然而，目前大型临床研究纳入此类人群较少，例如，CLEOPATRA研究纳入10%，PERUSE研究为28% [6] ，并不能代表目前临床治疗人群特征。

CLEOPATRA研究的亚组分析显示，既往接受曲妥珠单抗治疗患者的mPFS低于未接受者，在帕妥珠单抗治疗组的mPFS分别为16.9和21.6个月，对照组为10.4和12.6个月，P值均无统计学意义 [3] 。PERUSE研究纳入28%的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受曲帕双靶联合紫衫类药物治疗，结果显示既往未使用曲妥珠单抗治疗患者较使用者延长mPFS 8个月(23.4个月vs. 15.4个月)，延长mOS 21.4个月 [6] 。因此，既往接受曲妥珠单抗治疗的患者相对于未使用者，晚期一线抗HER2靶向治疗的疗效下降。

4.2. TKI类药物对既往接受曲妥珠单抗治疗的患者获益更多

吡咯替尼一线治疗曲妥珠单抗经治人群获益更多。PANDORA研究是基于中国人群使用吡咯替尼联合多西他赛的一线研究，纳入49.8%既往接受曲妥珠单抗治疗的患者。结果显示，曲妥珠单抗经治者和未经治者的mPFS分别是20.8个月和14.8个月 [7] 。PHILA研究中，曲妥珠单抗经治者中吡咯替尼组的mPFS高于对照组(not reach vs. 9.3个月)，在未经治者中分别为21.9个月和10.4个月 [4] 。从研究结果的趋势上看，吡咯替尼在曲妥珠单抗经治人群也有较好的治疗效果。

综上所述，对于曲妥珠单抗经治人群，曲妥珠单抗与吡咯替尼的联合相对于帕妥珠单抗似乎对患者有更好获益，但需要大样本临床研究来验证TKI和帕妥珠单抗的疗效。

5. 争议点三：一线使用TKI联合方案能否降低或延迟脑转移发生？

HER2阳性乳腺癌易复发转移，其中脑转移患者比例为30%~50% [8] 。CLEOPATRA研究中，以中枢神经系统作为首个进展部位评估的mPFS在帕妥珠单抗组优于对照组(15.0个月vs. 11.9个月，P = 0.0049)，但发生率在两组间相似(12.6% vs. 13.7%) [3] ，即联合使用帕妥珠单抗可延缓脑转移的发生时间，但不能降低脑转移的发生率。

HER2CLIMB研究显示，使用卡培他滨和曲妥珠单抗联合图卡替尼的HER2阳性脑转移乳腺癌患者比未联合图卡替尼的mOS延长9.1个月(21.6 vs. 12.5个月)，并且在活动性脑转移患者中降低死亡风险47.6% [9] 。PHENIX研究中，基线无脑转移患者后续出现新发脑转移的mPFS在吡咯替尼联合卡培他滨组明显长于单药卡培他滨组(397.5天vs. 132.0天) [10] 。此外PERMEATE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗未经脑局部放疗人群的mPFS为11.3个月，ORR达74.6% [11] 。因此，基于TKI药物的联合治疗可增加脑转移的疾病控制率，延缓新发脑转移的发生。

基于以上临床研究，帕妥珠单抗不能降低脑转移的发生率，而TKI可降低脑转移的复发率和复发风险，联合TKI的治疗方案也许可成为脑转移人群的优选方案。

6. 争议点四：激素受体(HR)阳性且HER2阳性人群一线治疗方案的选择

在HR阳性且HER2阳性的乳腺癌晚期一线治疗中，曲妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗疗效相似。SYSUCC-002研究显示，曲妥珠单抗联合化疗的mPFS和曲妥珠单抗联合内分泌组分别为19.2个月和14.8个月(P = 0.001)，OS分别33.9个月和32.5个月(P = 0.090) [12] 。

PERTAIN研究进一步评估了芳香化酶抑制剂加曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗治疗晚期一线HR阳性HER2阳性乳腺癌的疗效 [13] 。生存分析结果显示，联合帕妥珠单抗组的mPFS长于对照组4.8个月(20.6个月vs. 15.8个月，P = 0.006)，但OS无显著性差异。即在基于内分泌治疗的基础上，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗相对于曲妥珠单抗可延长患者PFS，对OS无明显改善。

CLEOPATRA研究纳入48%的HR阳性HER2阳性患者，帕妥珠单抗组相对于对照组降低了37%疾病进展风险，在HR阳性和HR阴性患者中分别为28%和45%。PHILA研究中，化疗联合曲妥珠单抗和吡咯替尼在HR阳性患者中的疾病进展和复发风险为47%，在HR阴性患者中为32%。即无论HR状态，患者均可以从化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗/吡咯替尼的治疗中提高生存获益。

因此在HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗中，曲妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗疗效相似，对不可耐受化疗的病人，可优选曲妥珠单抗联合内分泌治疗。内分泌治疗和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗优于不联合者，并且无论HR状态，化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗/吡咯替尼均可以提高患者的生存获益。

7. 新的治疗药物为未来一线治疗提供更多方案

7.1. ADC药物联合抗HER2靶向治疗

正在开展的DESTINY-Breast09研究旨在探索T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性 [14] 。另一种ADC药物SHR-A1811的临床研究也正在开展，其探索SHR-A1811联合或不联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。

7.2. TKI类药物与抗HER2靶向治疗的联合

临床前研究显示图卡替尼和曲妥珠单抗的联合使用可更高效抑制HER2阳性乳腺癌细胞的增殖，同时对PI3K-AKT通路信号的抑制作用更强 [15] 。HER2CLIMB-05研究正在探索图卡替尼联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗用于一线维持治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效 [16] 。

7.3. 双特异性抗体联合化疗

KN026是一种双特异性抗体，与曲妥珠单抗(结构域IV)和帕妥珠单抗(结构域II)的结和表位相同 [17] 。KN026的I期临床研究显示接受KN026单药治疗患者ORR为28.1%，mPFS为6.8个月。在联合多西他赛治疗中位随访时间29.7个月时，mPFS为26.9个月，mOS未达到 [18] 。鉴于其优异疗效，另一项KN026联合多西他赛对比标准曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗的临床研究正在开展。

7.4. 免疫治疗与抗HER2靶向治疗的联合

KATE2研究显示，在细胞程序性死亡–配体1 (Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)阳性亚组中T-DM1联合或不联合阿替利珠单抗组的mPFS分别为8.5个月和4.1个月(P = 0.099)，疾病进展和死亡风险降低了40% [19] ，免疫联合ADC类药物治疗多线治疗后的HER2阳性晚期乳腺癌取得一定治疗效果。

8. 结语

CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期一线标准治疗地位，在国内，小分子TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗也成为一线治疗的选择之一。然而，随着越来越多的患者在辅助或者新辅助阶段接受过曲妥珠单抗治疗，小分子TKI药物对此类人群的生存获益似乎更多。此外，在脑转移人群中，基于TKI药物的联合使用可能增加局部控制率，降低新发脑转移的发生率。对于激素受体阳性且HER2阳性人群，不可耐受化疗的患者可优选曲妥珠单抗联合内分泌治疗，且内分泌治疗和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗优于不联合者。目前新的不同药物组合的临床研究正在开展，包括双特异性抗体、TKI、ADC、免疫等与抗HER2靶向治疗的联合，显示出一定疗效的改善，期待数据的进一步成熟，以完善HER2阳性晚期乳腺癌晚期一线的更精准化治疗，进一步提高患者的生存期。

NOTES

^*通讯作者。