原发性高血压患者脂蛋白相关磷脂酶A2与高血压肾病的相关性分析

Analysis of the Relationship between Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Hypertensive Nephropathy in Patients with Primary Hypertension

摘要: 目的：探讨原发性高血压患者脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)与高血压肾病发生率之间的关系。方法：回顾性分析2022年8月到2023年2月青岛大学第一附属医院收治的455例患者的临床资料，根据估算肾小球滤过率(eGFR)是否降低将患者分为高血压肾病组(115例)和非高血压肾病组(330例)，两组患者均采用卡方检验、Spearman相关性分析、logistic回归分析等统计学方法，比较Lp-PLA2、血常规、血脂谱、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、胱抑素C (Cys-C)、尿素/肌酐(Urea/Crea)等指标在两组之间差异性。结果：在原发性高血压患者中25.3%诊断为高血压肾病，高血压肾病组和非高血压肾病组患者的Lp-PLA2水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)；经多因素logistic回归分结果提示，Lp-PLA2 (β: 0.866, OR: 0.011, 95%CI: 1.215~4.647)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(β: 3.011, OR: 0.001, 95%CI: 3.195~128.975)、糖尿病(β: 0.720, OR: 0.032, 95%CI: 1.064~3.967)、胱抑素C (Cys-C) (β: 5.133, OR < 0.001, 95%CI: 40.854~703.289)、TC (β: 0.623, OR < 0.001, 95%CI: 1.399~2.487)是高血压肾病的危险因素(P < 0.05)；Lp-PLA2与高血压肾病的相关性分析结果提示两者具有显著相关性(OR = 5.077, P < 0.001)。在调整年龄、性别、体重指数(BMI)、高血压病程、HbA1c、血脂、血压(BP)、有无冠心病和颈动脉斑块等因素后，Lp-PLA2水平的升高也与高血压肾病独立相关(OR = 2.487, P = 0.003)。Spearman相关分析结果提示，Lp-PLA2水平与eGFR呈负相关(OR = −0.372, P < 0.001)，与Cys-c呈正相关(OR = 0.239, P < 0.001)。结论：血浆Lp-PLA2水平升高与原发性高血压患者高血压肾病的发生发展相关，Lp-PLA2可作为高血压肾病早期检测和随访的生物标志物。

Abstract: Objective: The objective of this study was to explore the relationship between lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) and the incidence of hypertensive nephropathy in patients with primary hypertension. Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 455 patients admitted to the First Affiliated Hospital of Qingdao University from August 2022 to February 2023. Based on whether estimated glomerular filtration rate (eGFR) was reduced, patients were divided into a hypertensive nephropathy group (115 cases) and a non-hypertensive nephropathy group (330 cases). Statistical methods such as chi-square test, Spearman correlation analysis, and logistic regression analysis were used to compare Lp-PLA2 levels, complete blood count, lipid profile, glycated hemoglobin, uric acid, cystatin C (Cys-C), urea/creatinine, and other indicators between the two groups. Results: Among patients with primary hypertension, 25.3% were diagnosed with hypertensive nephropathy. The Lp-PLA2 levels in the hypertensive nephropathy group were higher than those in the non-hypertensive nephropathy group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that Lp-PLA2 (β: 0.866, OR: 0.011, 95%CI: 1.215~4.647), coronary artery atherosclerotic heart disease (β: 3.011, OR: 0.001, 95%CI: 3.195~128.975), diabetes (β: 0.720, OR: 0.032, 95%CI: 1.064~3.967), cystatin C (β: 5.133, OR < 0.001, 95%CI: 40.854~703.289), and total cholesterol (β: 0.623, OR < 0.001, 95%CI: 1.399~2.487) were risk factors for hypertensive nephropathy (P < 0.05). The correlation analysis indicated a significant association between Lp-PLA2 and hypertensive nephropathy (OR = 5.077, P < 0.001). After adjusting for factors such as age, gender, body mass index, hypertension duration, glycated hemoglobin, lipid profile, blood pressure, presence of coronary heart disease, and carotid plaque, the elevated level of Lp-PLA2 was independently associated with hypertensive nephropathy (OR = 2.487, P = 0.003). Spearman correlation analysis revealed a negative correlation between Lp-PLA2 levels and estimated glomerular filtration rate (eGFR) (OR = −0.372, P < 0.001), and a positive correlation with cystatin C (OR = 0.239, P < 0.001). Conclusion: Elevated plasma Lp-PLA2 levels are associated with the incidence and progression of hypertensive nephropathy in patients with primary hypertension. Lp-PLA2 can serve as a biomarker for early detection and follow-up of hypertensive nephropathy.

1. 引言

高血压影响全球超过10亿人 [1] ，并可能对靶器官产生一系列破坏性影响。全球负担疾病研究(Global burden disease research, GBD) 2017指出，肾脏是高血压损伤的主要靶器官之一。高血压肾病的患病率呈逐年增加趋势；是终末期肾脏疾病(End-stage Renal Disease, ESRD)的第二大常见原因 [2] 。中国肾脏疾病网络数据(China kidney disease network, CK-NET) 2016显示，我国住院慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者中高血压肾病占比高达20.78%，也是继糖尿病肾病的第二位致病原因 [3] 。此外，CKD包括由高血压引起的慢性肾病，已被证明是不良心血管结局的一个强有力的独立危险因素 [4] 。目前除了血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂外，阻断高血压肾病进展的治疗选择有限，需要其他策略来保护肾功能 [5] 。

脂蛋白相关磷脂酶A2 (lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是一种已被证实与动脉粥样硬化独立相关的促炎酶，是血管壁炎症的标志 [6] [7] ，高血压肾病为高血压引起的微小血管病变，与动脉粥样硬化性疾病具有相似的病理基础，而Lp-PLA2与高血压肾病之间的关系尚不清楚。本研究旨在通过横断面研究探讨LP-PLA2与高血压肾病的关系，为寻找更有效的治疗策略和保护肾功能提供指导意义。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

回顾性分析2022年8月到2023年2月青岛大学第一附属医院收治的455例患者的临床资料，根据估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)是否降低将患者分为高血压肾病组(115例)和非高血压肾病组(330例)，高血压肾病组男性(48例)，女性(67例)，非高血压肾病组男性(173例)，女性(167例)，年龄范围为27~90岁(63.80 ± 11.15岁)，诊断为高血压肾病的患者115例(25.3%)。本研究经青岛大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(QYFY WZLL 28231)。纳入标准：符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》 [8] 的高血压诊断标准：① 即在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，平均收缩压 ≥ 140或/和舒张压 ≥ 90 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)；② 或已确认为高血压目前正在服用降压药物的患者。排除标准：① 患有继发性高血压；② 原发性肾脏病；③ 糖尿病肾病；④ 任何影响肾功能的疾病(如感染、休克、接触毒物、烧伤、严重肌病等)；⑤ 恶性肿瘤、活动性出血、自身免疫疾病、主动脉夹层、肺栓塞、恶病质等疾病患者。

2.2. 方法

记录患者年龄、性别、身高、体重、入院时的血压(blood pressure, BP)、高血压持续时间，有无糖尿病、冠心病、颈动脉斑块及超声心动图的相关检查结果。患者的初始体重指数(body mass index, BMI)计算为体重(公斤)除以身高(米)的平方。

男性：eGFR (mL/min/1.73 m²) = (140 − 年龄) * 体重(kg)/血肌酐(μmol/L) * 1.23；女性：eGFR (mL/min/1.73 m²) = (140 − 年龄) * 体重(kg)/血肌酐(μmol/L) * 1.04。

MHR (Monocytes/high-density lipoprotein cholesterol)为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。

2.3. 观察指标及评价标准

收集两组患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、单核细胞(monocyte, mono#)、脂类(总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、尿素/肌酐比值(Urea/Crea)、胱抑素C (Cystatin C, Cys-C)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、尿酸(uric acid, UA)、左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)水平等数据。

根据高血压肾病诊断和治疗中国专家共识(2022) [4] 高血压诊肾病断标准：① 患原发性高血压；② eGFR降低[正常参考值 ≥ 60 mL/(min·1.73 m²)]。将患者分为高血压肾病组和非高血压肾病组。符合上述高血压肾病诊断标准的115例患者作为高血压肾病组，符合原发性高血压诊断标准但不伴有eGFR降低的340例患者作为非高血压肾病组。

2.4. 统计学方法

采用spss22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差( $\bar{x}\pm s$ )表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ²检验，相关性分析采用Spearman相关性分析，并采用logistic回归分析影响因素。P < 0.05差异有统计学意义。不符合正态分布的采用中位数和四分位数描述[M(P25, P75)]。

3. 结果

3.1. 高血压肾病组与非高血压肾病组的Lp-PLA2比较

高血压肾病患者Lp-PLA2、收缩压、BMI、HbA1c、TG、TC、UA、HDL-C、Cys-C、MHR高于非高血压肾病组，差异有统计学意义(P < 0.05)，糖尿病、冠心病、颈动脉斑块发生率高于非高血压肾病组，差异有统计学意义(P < 0.05)。eGFR、HDL-C低于非高血肾病组，差异有统计学意义(P < 0.05) (表1)。

Table 1. Univariate analysis of the influencing factors of hypertensive nephropathy ( $\bar{x}\pm s$ )

表1. 单因素分析高血压肾病的影响因素( $\bar{x}\pm s$ )

注：1 mmHg = 0.133 kPa，Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；eGFR为估算肾小球滤过率；BMI为体重指数；MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；LVEF为左室射血分数；Cys-C为胱抑素-C；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；TG为甘油三酯；TC为总胆固醇；mono#为单核细胞；Urea/Crea为尿素/肌酐；UA为尿酸；Hb为血红蛋白；HbA1c糖化血红蛋白。

3.2. 正常Lp-PLA2组与高Lp-PLA2组高血压肾病发生率的比较

根据美国临床内分泌学家协会(AACE)的血脂异常管理和动脉粥样硬化内分泌实践指南 [9] 中提出的与心血管风险增加相关的临床临界值(Lp-PLA2 < 200或≥200 ng/mL)，将患者分为正常Lp-PLA2组和高Lp-PLA2组。高LP-PLA2 (≥200 ng/mL)组患者的BP、BMI、HbA1c、TG、TC、LDL、Cys-C、MHR、UA水平高于正常LP-PLA2组，差异有统计学意义(P < 0.05)；HDL水平低于正常LP-PLA2，差异有统计学意义(P < 0.05) (表2)。

Table 2. Single factor analysis of the influencing factors of high LP-PLA2 ( $\bar{x}\pm s$ )

表2. 单因素分析高LP-PLA2的影响因素( $\bar{x}\pm s$ )

注：1 mmHg = 0.133 kPa，Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；eGFR为估算肾小球滤过率；BMI为体重指数；MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；LVEF为左室射血分数；Cys-C为胱抑素-C；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；TG为甘油三酯；TC为总胆固醇；mono#为单核细胞；Urea/Crea为尿素/肌酐；UA为尿酸；Hb为血红蛋白；HbA1c糖化血红蛋白。

3.3. 高血压肾病的影响因素

logistic回归分析结果提示，Lp-PLA2 (β: 0.866, OR: 0.011, 95%CI: 1.215~4.647)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(β: 3.011, OR: 0.001, 95%CI: 3.195~128.975)、糖尿病(β: 0.720, OR: 0.032, 95%CI: 1.064~3.967)、Cys-c (β: 5.133, OR < 0.001, 95%CI: 40.854~703.289)、TC (β: 0.623, OR < 0.001, 95%CI: 1.399~2.487)是高血压肾病的危险因素(P < 0.05) (表3、表4)。

Table 3. Allocation of independent variables

表3. 自变量赋值情况

注：1 mmHg = 0.133 kPa；Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；BMI为体重指数；MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；Cys-C为胱抑素-C；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；TG为甘油三酯；TC为总胆固醇；UA为尿酸；HbA1c糖化血红蛋白。

Table 4. Multiple linear regression analysis of the influencing factors of hypertensive nephropathy

表4. 高血压肾病影响因素的多元线性回归分析

注：1 mmHg = 0.133 kPa；Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；BMI为体重指数；MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；Cys-C为胱抑素-C；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；TG为甘油三酯；TC为总胆固醇；UA为尿酸；HbA1c糖化血红蛋白。

3.4. Lp-PLA2与高血压肾病的相关性

3.4.1. Lp-PLA2与慢性高血压并发症的关系

Lp-PLA2与高血压肾病显著相关，与冠心病、颈动脉斑块、糖尿病也存在预期相关性(表5)。

Table 5. Relationship between Lp PLA2 and complications of primary hypertension

表5. Lp-PLA2与原发性高血压并发症的关系

3.4.2. Lp-PLA2与高血压肾病的相关性分析

Lp-PLA2水平越高出现高血压肾病风险越高，在调整年龄、性别、高血压病程、HbA1c、BMI、TC、TG、HDL和LDL后，Lp-PLA2与高血压肾病呈正相关(OR = 3.087, P < 0.001)。Lp-PLA2的每标准差(Standard Deviation, SD)增加也与高血压肾病强烈相关(P < 0.001)；调整冠心病、糖尿病和颈动脉斑块的存在、MHR以及血压后，高Lp-PLA2组仍然与高血压肾病呈正相关(OR = 2.487, P = 0.003) (表6)。

Table 6. Correlation between Lp-PLA2 and hypertensive nephropathy

表6. Lp-PLA2与高血压肾病的相关性

注：模型1未调整；模型2是在模型1基础上加入了调整变量年龄、性别、高血压病程；模型3在模型2基础上加HbA1c、BMI、TC、HDL-C、TG、LDL-C；模型4在模型3基础上加冠心病、糖尿病、颈动脉斑块、收缩、舒张压、MHR；BMI为体重指数；MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；TG为甘油三酯；TC为总胆固醇；HbA1c糖化血红蛋白；Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；SD为每标准差。

3.4.3. Lp-PLA2与高血压肾病的Spearman相关分析

Spearman相关分析显示Lp-PLA2与eGFR呈负相关(r = 0.372, P < 0.001)，与Cys-C呈正相关(r = 0.239, P < 0.001) (表7)。

Table 7. Correlation between Lp-PLA2 and eGFR/Cys-c in different subjects

表7. 不同受试者Lp-PLA2与eGFR/Cys-c的相关性

注：1 mmHg = 0.133 kPa，Lp-PLA2为脂蛋白相关磷脂酶A2；HbA1c糖化血红蛋白；BP为血压。

4. 讨论

本研究揭示了Lp-PLA2与高血压肾病之间显著相关。分析发现Lp-PLA2与Lp-PLA2与Cys-C、UA、HbA1c、LDL-C、TC、TG、BMI、BP呈正相关，而与eGFR、HDL-C呈负相关。这表明在原发性高血压患者中，Lp-PLA2水平升高与高血压肾病风险增加有关。通过建立logistic回归模型并校正传统危险因素后，确认Lp-PLA2为高血压肾病的独立危险因素。

在我国，高血压肾病是原发性高血压最常见的并发症之一，本研究显示约25%的原发性高血压患者发展为高血压肾病。与非高血压肾病患者相比，高血压肾病更多见于老年、肥胖者，及有较长高血压病程、较高HbA1c、BP、UA、TG水平的患者，其血浆Lp-PLA2水平亦较高。这提示代谢环境异常可能触发高血压肾病的发展 [10] 。

高血压肾病通常被看作非炎性肾小球疾病，但研究显示其与炎症相关基因和通路表达的增加持续相关，既往研究表明炎症因子CRP、IL-1β、TNF-α等不断释放，且炎症因子相互作用而刺激炎症反应、损害血管内皮细胞且促进炎症因子的加速生成，形成一种恶性循环，导致肾脏血管管径变窄，血管壁弹性下降，而造成肾单位萎缩甚至消失及肾动脉硬化，最终造成蛋白尿和肾损伤 [11] 。此外，动脉粥样硬化、内皮功能障碍等与高血压引起的炎症有关的疾病与高血压肾病相关 [12] ，提示内皮功能损伤在肾微血管疾病早期发生，为肾病症状的临床表现奠定基础 [13] 。eGFR和Cys-C作为高血压肾脏损害的早期指标 [14] [15] ，其异常反映了内皮功能障碍 [16] ，与心血管疾病风险增加相关 [17] [18] 。既往多项研究表明血管紧张素II [19] [20] [21] [22] [23] 、高同型半胱氨酸血症 [24] 、白介素17/23、肝细胞因子 [25] 参与了高血压肾病的发生发展过程 [26] [27] ，本研究首次表明Lp-PLA2与高血压肾病发生发展有关。高水平的Lp-PLA2可能是高血压肾病的启动子。

本研究的局限性：① 血压控制不充分、未收集高血压及他汀类药物使用数据等，这些因素可能影响eGFR和Lp-PLA2水平，其关系需要进一步研究。② 这是一项横断面研究，需要进一步进行纵向前瞻性研究来确认Lp-PLA2与高血压肾病之间的因果关系。

5. 结论

总体而言，本研究表明Lp-PLA2水平升高与原发性高血压患者的高血压肾病发展密切相关，是其独立危险因素，暗示了高血压肾病的炎症反应机制。Lp-PLA2可能成为高血压肾病早期检测和治疗的新靶点。

利益冲突声明

本研究所有作者均声明不存在利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。