外周血嗜酸性粒细胞水平对慢性阻塞性肺病急性加重病人炎症程度和病程评估的临床价值

Clinical Value of Peripheral Blood Eosinophil Level in Evaluation of Inflammation Degree and Disease Course in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 目的：探讨外周血嗜酸性粒细胞(EOS)水平对慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)病人的炎症反应程度、病情转归以及临床应用价值。方法：纳入2023年3月至2024年1月在青岛大学附属医院西海岸院区呼吸与危重症医学科住院治疗的120名AECOPD病人，依据纳入病人入院后24小时内所做血常规的嗜酸性粒细胞比例水平分为2组。I组为高水平嗜酸性粒细胞组(EOS ≥ 2%)，共57例，II组为低水平嗜酸性粒细胞组(EOS < 2%)，共63例，比较两组病人的一般资料、实验室指标、住院天数等指标。结果：两组病人的一般资料性别、年龄、吸烟史、合并症(高血压、糖尿病)、BMI无统计学差异(P > 0.05)；EOS < 2%组的病人住院天数、白蛋白、中性粒细胞计数、单核细胞计数，白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)均明显高于EOS ≥ 2%组的病人，差异有统计学意义(P < 0.05)；两组病人的血红蛋白、淋巴细胞计数、红细胞分布宽度(RDW)，血小板计数，3个月内有无非计划再入院比较无统计学意义(P < 0.05)。所纳入病人的EOS水平与NLR、PLR呈显著负相关。结论：EOS水平对判断AECOPD病人的病情严重程度，炎症反应程度，病程长短有一定参考意义。

Abstract: Objective: To investigate the inflammatory response degree, disease outcome and clinical application value of peripheral blood eosinophil (EOS) level in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods: A total of 120 AECOPD patients hospitalized in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of the West Coast Branch of the Affiliated Hospital of Qingdao University from March 2023 to January 2024 were enrolled, and they were divided into 2 groups according to the eosinophil ratio level of blood routine done within 24 hours after admission. Group I was high level eosinophil group (EOS ≥ 2%), with a total of 57 cases, and group II was low level eosinophil group (EOS < 2%), with a total of 63 cases. The general data, laboratory indicators, hospitalization days and other indicators of the two groups were compared. Result: There were no statistically significant differences in gender, age, smoking history, comorbidities (hypertension, diabetes) and BMI between the two groups (P > 0.05). The hospitalization days, albumin, neutrophil count, monocyte count, white blood cell count, neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) and platelet/lymphocyte ratio (PLR) of patients in the EOS < 2% group were significantly higher than those in the EOS ≥ 2% group, with statistically significant differences (P < 0.05). There was no significant difference in hemoglobin, lymphocyte count, red cell distribution width (RDW), platelet count, and unplanned readmission within 3 months between the two groups (P < 0.05). The EOS level of the patients was significantly negatively correlated with NLR and PLR. Conclusion: The EOS level has certain reference significance in judging the severity, degree of inflammation, and duration of AECOPD patients.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指给患者带来严重的不良后果的一系列症状恶化的发作，急性加重是与气道和全身炎症增加以及生理变化相关的高度异质性事件( [1] , p. 2)。AECOPD的气道炎症与中性粒细胞有关，但越来越多的研究表明嗜酸性粒细胞水平(EOS)在气道炎症的发生中有重要作用 [2] 。Ian D Pavord等人研究发现对于EOS ≥ 2%的患者，使用联合吸入糖皮质激素和噻托溴铵可以显著降低COPD的急性加重率 [3] 。但关于EOS计数在AECOPD病人中的临床应用价值探索仍较少，而且，临床上对血EOS的阈值并无确切定论，许多研究通过界定，最终以2%作为临界点者居多 [4] 。本研究探讨外周血EOS水平与AECOPD病人其他炎症指标的相关性及临床价值应用，对AECOPD患者的外周血EOS水平及其他炎症指标，住院天数等进行了回顾性分析。

2. 对象及方法

2.1. 研究对象

选取2023年3月至2024年1月在青岛大学附属医院西海岸院区呼吸与危重症医学科住院治疗的AECOPD病人；入选标准：① 符合GOLD2018的诊断标准；肺功能标准为用力肺活量测定显示支气管扩张剂(吸入400 µg的沙丁胺醇)使用后FEV1/FVC < 0.75 [5] ；② 住院期间第一诊断是AECOPD；③ 相关病历资料包含研究所需；④ 排除合并严重心、肾、肝功能不全、休克等严重血流动力学不稳定的病人；⑤ 排除肺结核，合并恶性肿瘤、寄生虫感染或结缔组织病、过敏性疾病急性发作期的病人。共纳入病人120例，其中男性95例，女性25例，年龄为27~88岁，平均年龄为(66.8 ± 10.0)岁，所有研究病人均签署知情同意书并经医院伦理委员会通过。

2.2. 方法

依据纳入病人入院后24小时内所做血常规的EOS计数水平分为2组。I组为高水平EOS组(EOS ≥ 2%)，共57例，II组为低水平EOS组(EOS < 2%)，共63例。所有纳入病人在住院后依据AECOPD发作期治疗原则给予吸氧、平喘、维持电解质平衡、抗生素治疗、抗炎等综合治疗；收集两组病人的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、合并症(高血压、糖尿病)、BMI，收集两组病人的实验室检查[FEV1实测值占预计值百分比(FEV1%pred)、红细胞分布宽度(RDW)、血红蛋白(Hb)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、单核细胞计数(MON)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、白蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)]；收集两组病人住院天数、出院后3个月内有无非计划再入院情况。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以( $\bar{x}\pm s$ )表示，两样本均数比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用[M (P25, P75)]表示，两组间数据比较采用秩和检验；计数资料以[n(%)]表示，两组间比较采用χ²检验；两计量资料相关性采用皮尔森相关系数，P < 0.05表示差异有统计学意义，散点图应用SPSS21.0统计学软件进行绘制。

3. 结果

3.1. 两组一般情况比较

共纳入AECOPD病人120例，I组(高水平EOS组) 57例，平均年龄(65.70 ± 10.30)岁，男性46例(80.7%)，女性11例(19.3%)；II组(低水平EOS组) 63例，平均年龄(67.70 ± 9.84)岁，I组和II组在年龄、FEV1实测值占预计值百分比、BMI、性别、吸烟史、合并高血压、合并糖尿病无统计学差异(t = −1.089~−0.290, χ² = 0.005~1.404, P > 0.05)，具备可比性，见表1。

3.2. 两组血液学检查的比较

II组病人的中性粒细胞计数、单核细胞计数，白细胞计数、NLR、PLR均明显高于I组EOS ≥ 2%组的患者(Z = −5.198~−2.131, P <0.05)，EOS < 2%组病人的白蛋白低于EOS ≥ 2%组的病人，差异均有统计学意义(t = 3.072, P < 0.05)；两组病人的Hb，淋巴细胞计数、RDW，血小板计数比较(P = 0.638~0.277)，无统计学意义(P > 0.05)，见表2，表3。

Table 1. Comparison of general conditions [n (%), $\bar{x}\pm s$ ]

表1. 一般情况比较[n (%), $\bar{x}\pm s$ ]

Table 2. Comparison of hemoglobin, lymphocyte count and albumin between EOS < 2% group and EOS ≥ 2% group [ $\bar{x}\pm s$ ]

表2. EOS < 2%组和EOS ≥ 2%组血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋白的比较[ $\bar{x}\pm s$ ]

Table 3. Comparison of RDW, neutrophil count, monocyte count, white blood cell count, platelet count, NLR and PLR between 2% group and EOS ≥ 2% group [M (P25, P75)]

表3. EOS < 2%组和EOS ≥ 2%组RDW、中性粒细胞计数、单核细胞计数、白细胞计数、血小板计数、NLR、PLR的比较[M (P25, P75)]

3.3. 两组住院天数及3个月内有无非计划再入院的比较

EOS < 2%组病人住院天数明显小于EOS < 2%病人，差异有统计学意义(Z = −2.537, P = 0.011)。EOS < 2%组患者和EOS < 2%病人3个月内有无非计划再入院的差异无统计学意义(χ² = 1.529, P = 0.216) (表4)。

Table 4. Comparison of the number of days in hospital and the presence or absence of unplanned readmission within 3 months between the 2% group and the EOS ≥ 2% group [M (P25, P75), n (%)]

表4. EOS < 2%组和EOS ≥ 2%组住院天数、3个月内有无非计划再入院的比较[M (P25, P75), n (%)]

3.4. 病人EOS水平与中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、PLR的相关性分析

EOS水平与NLR、PLR呈显著负相关(r = −0.199~−0.213, P < 0.05)，EOS水平与中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、FEV1%pred无明显相关性(r = 0.037~0.213, P > 0.05)，见表5，图1，图2。

Table 5. Correlation between EOS level and neutrophil count, lymphocyte count, NLR, PLR

表5. EOS水平与中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、PLR的相关性

注解：r为皮尔逊相关系数，P < 0.05具有统计学意义。

Figure 1. Scatter plot of EOS levels versus NLR

图1. EOS水平与NLR的散点图

Figure 2. Scatter plot of EOS levels versus PLR

图2. EOS水平与PLR的散点图

4. 讨论

COPD传统上认为是与支气管的中性粒细胞炎症相关，20年纪90年代的研究逐渐发现，EOS也参与了COPD稳定期和COPD急性加重期的发作 [6] 。COPD全球倡议2017年首次将血EOS作为COPD的生物标志物，用来指导COPD稳定期病人的药物选择 [7] 。AECOPD会导致病人生存质量下降，社会负担加大，因此COPD的个体化有效治疗十分重要 [8] 。Lipson等人的研究发现糠酸氟替卡松、芜地溴铵和维兰特罗三联疗法能够有效降低中重度COPD病人的急性加重风险，特别是对于血EOS > 150/μL的中重度COPD病人。血EOS在COPD急性加重期病人的个体化治疗中有着重要作用，但血EOS的阈值确定仍存在争议 [9] 。

本研究按照大多数研究所应用的阈值，以血EOS为2%作为临界点。着重探究了NLR、PLR与EOS水平的相关性以及低水平EOS与高水平EOS病人炎症指标的区别和住院天数的差异。本研究进行两组病人基线资料的对比，两组年龄、FEV1实测值占预计值百分比、BMI、性别、吸烟史、合并高血压、合并糖尿病无统计学差异，住院天数的比较，发现EOS < 2%组病人的住院天数显著高于EOS ≥ 2%组病人，差异有统计学意义，与既往研究大体一致 [10] 。本研究发现EOS < 2%组的病人中性粒细胞计数、单核细胞计数，白细胞计数、NLR、PLR均明显高于EOS ≥ 2%组的病人，进一步探索PLR、NLR与AECOPD病人的血EOS水平存在显著的负相关关系。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)是最简单且容易获得的全血细胞计数的基本参数，即使在社区医院也很容易获得。Angelo Zinellu等人的研究表明：中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)，可以显著预测AECOPD的不良结局 [11] ；Likitha Gutta通过对100例COPD病人进行队列研究，研究发现AECOPD 1期病人NLR为3.73 ± 0.18，2期为6.07 ± 1.27，3期为6.02 ± 1.14，4期为8.19 ± 2.66。不同分期COPD病人的NLR比较，差异有统计学意义 [12] 。NLR、PLR在一定水平反映了AECOPD的严重程度，对于EOS极低的AECOPD病人，要重视此类AECOPD病人的病情变化和严重程度，特别是对于检查检验手段不足的社区医院尤为重要。

AECOPD可被众多因素触发，如：呼吸道感染，刺激性暴露，既往急性加重以及宿主的免疫力下降( [1] , p. 1)。其中，呼吸道感染是最主要的因素，呼吸道感染中细菌占40%~60%，病毒占30%，非典型细菌占5%~10% [13] ；因此区分感染的病原体在AECOPD病人之后选择治疗方案有着重要意义。抗生素的应用是AECOPD治疗中的重要环节 [14] 。既往研究已证实，CRP、中性粒细胞计数、白细胞计数是提示细菌感染的生物标志物 [15] ，其指标越高，代表炎症反应程度越强，越提示细菌感染 [16] 。本研究分析发现EOS < 2%组患者的CRP、中性粒细胞计数、白细胞计数高于EOS ≥ 2%组，与既往研究结果相近 [17] ，提示EOS < 2%的COPD的急性加重病人细菌感染的风险更大，炎症程度更强。白蛋白是一种由肝脏合成的天然血浆蛋白，在人体发生急性或危重性疾病时，白蛋白的合成会减少，消耗会增加 [18] 。EOS < 2%组病人的白蛋白与EOS ≥ 2%组相比是明显偏低的，从而一定程度上也提示了EOS < 2%组病人的炎症反应更强，病情更危重，消耗更多。故低水平EOS病人在发生AECOPD时，入院后应采取更积极的态度给予抗感染治疗，更应密切监测病人病情危重程度的变化，提前准备好相应处理措施。

本研究分析了两组AECOPD病人的住院天数以及3个月内有无非计划再入院的情况，发现EOS < 2%组病人和EOS < 2%病人3个月内有无非计划再入院的差异无统计学意义，考虑到病例数的不足，并不足以说明EOS < 2%组病人的AECOPD再发作的风险与EOS ≥ 2%组无差异。EOS < 2%组病人的住院天数明显小于EOS < 2%病人，提示EOS < 2%组COPD病人急性加重期的病情较重，治疗周期更长，侧面反应了EOS > 2%组病人对治疗更敏感，症状较轻，病程较短，缓解更快，与王红梅等人的研究一致 [19] 。

根据我们研究分析，EOS < 2%组COPD病人急性加重期炎症反应更重、病情症状更严重，住院时间有所延长，EOS < 2%或极低的病人，需要加大对此类病人病情变化的重视程度的观察。以上对炎症指标与EOS的关系的分析，提示AECOPD病人的血EOS水平可能用于判断COPD急性加重期的病情严重程度，炎症反应程度，对治疗的反应，以及评估病程长短的一项有潜力且易得的生物学标志物。本研究所研究样本量较少，并发症合并症的筛选不够精细，实际应用上还需要多中心，大样本的研究提供证据。

基金项目

青岛市西海岸科学技术局课题(2020-65)。

NOTES

^*通讯作者。