红细胞分布宽度与心房颤动的研究进展

Advances in the Study of Erythrocyte Distribution Width and Atrial Fibrillation

摘要: 心房颤动是最常见的心律失常，由房颤导致的疾病负担仍处于上升趋势。红细胞分布宽度是反映红细胞大小的异质性参数，与多种心血管疾病相关，是一项易获得、低成本、可用性强的生物标志物，并且越来越多的数据证明，红细胞分布宽度与房颤的发生、发展密切相关。

Abstract: Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia, and the burden of disease caused by AF remains on the rise. Erythrocyte distribution width, a heterogeneous parameter reflecting erythrocyte size, is associated with a variety of cardiovascular diseases and is an easily accessible, low-cost, and highly usable biomarker, and an increasing number of data have demonstrated that erythrocyte distribution width is closely associated with the onset and progression of atrial fibrillation.

1. 引言

心房颤动(AF)是最常见的心律失常，房颤的发病率随年龄的增长而增加，可导致脑卒中、血栓栓塞、心功能下降、心肌梗死等不良事件，严重影响患者的生存质量，并且造成极大的医疗负担 [1] 。2017年全球有3046亿房颤新发病例，2017年的全球发病率与2007年和1997年相比分别增加了17%、31%。预计到2060年欧盟≥55岁的房颤人数将增加一倍以上，可能达到1790万，心房颤动的发生率和患病率在过去20年中上升幅度明显，并且在未来的30年中将继续增加，这已成为最大的流行病和公共卫生挑战之一 [2] 。因此，对于心房颤动早期筛查、及时治疗、预防并发症的出现刻不容缓。房颤的发生不仅电生理机制复杂，还伴随心肌组织的炎症 [3] 和氧化应激反应 [4] 。其中，红细胞分布宽度(RDW)作为一项获取简易、反应红细胞异质性参数的生物标志物，最初的临床用途是协助诊断不同类型的贫血 [5] 。随着对RDW与各种临床疾病的探索，发现还与炎症、氧化应激有关，目前已有研究证明红细胞分布宽度可作为一种新型预后标志物，对心力衰竭 [6] 、冠状动脉疾病 [7] 、高血压 [8] 等多种心血管疾病均有预测价值。尤其与心房颤动的进展密切相关，有望为心房颤动的诊断和治疗提供新的思路，现就目前红细胞分布宽度与心房颤动的相关研究进展作一综述。

2. 红细胞分布宽度与房颤亚型

红细胞分布宽度与房颤的发生密切相关，并且，红细胞分布宽度水平的高低与房颤持续时间有关。Li等通过一项有138,868名亚洲普通人群参与的大型横断面研究，评估RDW和AF之间的关系，RDW和AF之间存在正相关关系。在对多个混杂因素进行调整后，RDW的三分位数随着AF的风险递增 [9] 。Eryd在一项大型前瞻性研究中验证了红细胞分布宽度与房颤发生之间具有潜在的关联。该研究在27124名没有AF病史的一般人群中测量了红细胞分布宽度，在平均13.6年的随访期间，1894名受试者被诊断为房颤住院，AF的发生率与RDW显着相关。风险估计值在调整心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病风险因素仍然显着，甚至略有增加 [10] 。Lin等对22名阵发性房颤患者与100名无房颤人群的RDW与房颤之间的相关性行回顾性分析，发现RDW是阵发性房颤的独立预测因子。当RDW取12.55%的最佳临界值时，对阵发性房颤的预测的灵敏度为81.8%，特异性为64% [11] 。类似的结论在Zhang等对比86名阵发性AF患者和84名窦性心律且均进行血透患者的RDW研究中，也发现在血透患者中阵发性房颤的RDW较窦性心律的患者升高，与房颤的发生显着相关。RDW预测AF发生的最佳截断值为14.65%，敏感性为68.6%，特异性为72.6% [12] 。Han等通过对156例(77例阵发性房颤，79例持续性房颤)生活在低海拔地区的非瓣膜性房颤患者和147例(77例阵发性AF，70例持续性房颤)在高海拔地区的非瓣膜性房颤患者的红细胞分布宽度进行分析，无论海拔的高低，持续性房颤组的RDW和左心房直径均高于阵发性房颤。但是与低海拔地区的阵发性、持续性房颤组相比，在高海拔组中RDW和LAD更高。RDW、LAD与低海拔AF患者独立相关，而在高海拔地区，RDW、LAD是AF患者的独立预测因子 [13] 。随后，An等通过调查来自居住在中国青海中海拔地区的72名房颤患者和109名非瓣膜房颤者，以及高海拔地区的102名房颤患者和143名非房颤患者与红细胞分布宽度(RDW-SD)、左心房内径(LAD)和G等位基因的相关性，研究发现不管是在中等海拔地区，还是高海拔地区，房颤患者的RDW > 非房颤者，并且是AF独立的危险因素 [14] 。但是，Han和An在不同海拔地区测定红细胞分布宽度与房颤亚型关系这一类研究中，除了房颤发生时炎症、氧化应激激活的因素外，不能排除高海拔地区缺氧对红细胞分布宽度的影响。

心房颤动是一种初以阵发性形式出现，不及时终止发作可发展更加持久状态的疾病，RDW在房颤的发生中具有推动作用 [15] 。Jurin等对579名AF患者进行前瞻性研究，评估左心房大小和红细胞分布宽度预测心房颤动从阵发性或持续性到永久性的进展。在患者首次住院时将其分为：阵发性(非永久性AF)和持续性/永久性房颤两个组，选择其中的409名非永久性AF患者中位随访21个月。结果发现进行随访的阵发性房颤患者当左心房直径和红细胞分布宽度增加时，其房颤进展为持续性或永久性，而那些LA ≤ 45 mm且RDW水平 ≤ 14.5%的患者的进展率仅为17.6%，并且AF进展的相对风险为0.47 (95% CI 0.34~0.67; P < 0.001)，RDW与房颤具有显着的独立相关 [16] 。可见红细胞分布宽度不仅促进房颤的发生，还在一定程度上维持房颤的进展。

2.1. 红细胞分布宽度与房颤血栓栓塞事件

房颤还可导致血栓栓塞、心力衰竭甚至死亡等不良后果。CHA2DS2-VASc评分是使用最广泛的卒中风险评估系统，在越来越多的大型研究中证实RDW与房颤患者CHA2DS2-VASc评分高的独立预测因子，这也提示我们在临床工作中房颤患者的红细胞分布宽度与血栓栓塞事件之间的潜在联系不可忽视 [17] 。Lee等对诊断为AF的2193名患者，其中包括567名阵发性AF患者。在中位随访4.8年后分析临床结果发现CHA2DS2-VASc评分随着RDW四分位数的增加而增加。RDW四分位数越高，新发卒中的发生率也随之增长 [15] 。一项大型回顾性研究分析了5082例连续性非瓣膜性房颤患者，记录血栓–双曲线事件，并根据RDW值进行分析。在平均5.2 ± 3.7年随访期间，有723例患者发生了血栓栓塞事件，峰值RDW的ROC曲线分析产生的最佳临界值为13.9%，其灵敏度为62%，特异性为59%。血栓栓塞事件患者的随访期间RDW峰值高于无血栓栓塞事件的患者，并且随着RDW每增加四分位数而增加。在多变量分析中，RDW可以独立预测血栓栓塞事件 [6] 。Hald等人对一项有26111名参与者的前瞻性研究中，进行近19年的随访期间有2082名参与者发生AF，与最低四分位的参与者相比，RDW处于最高四分位的参与者发生房颤的风险增加了32%。排除在AF诊断前就患有缺血性中风的270人，随访期间发生264例缺血性中风和87例血栓事件，RDW处于最高三分位数与最低三分位数的参与者相比，缺血性中风的风险增加了51%。再次证实了RDW与AF患者缺血性卒中的风险之间起着促进作用 [18] 。另一项研究也表明升高的脂蛋白(a)及红细胞分布宽度与是非瓣膜性心房颤动患者合并急性缺血性卒中独立危险因素，两者联合对NVAF患者合并AIS具有一定的预测价值 [19] 。也许在对房颤患者进行卒中风险评估时加入对红细胞分布宽度指标监测，或许房颤患者从中能获益更多。

2.2. 红细胞分布宽度与房颤复发率、死亡率

升高的红细胞分布宽度不仅与房颤血栓栓塞事件密切相关，而且还是危重房颤患者复发率及死亡率升高的潜在风险。一项包含荟萃分析通过对比新发AF和复发性AF患者的红细胞分布宽度，得出结论RDW在新发AF组的显着高于窦律组，复发性AF组 > 非复发组，可显着预测房颤发生和复发 [20] 。Yanagisawa等将757例房颤射频消融患者分为心力衰竭组(79例)和非心衰组(678例)；在22.3个月的随访期间有213名患者因房颤复发而再次进行射频消融，分析后得出结论高RDW是接受房颤射频消融的HF患者再次复发和主要不良事件的独立预后标志物 [21] 。Barıs等比较103名阵发性AF患者房颤复发次数与RDW之间的关系，越高的红细胞分布宽度值，复发率也会增加 [22] 。Zeng等纳入7867名危重房颤患者评估RDW和院内死亡率之间的关联及危重患者低RDW和高RDW组的短期和长期结果。分析显示RDW与院内死亡率之间存在线性关系。高水平RDW与AF危重患者院内和院外死亡率增加相关。RDW水平高的患者1年死亡率和4年死亡率显着较高RDW水平高的患者的生存率显着较低 [23] 。随后，Guan等在一项回顾性研究中，筛选出总共4717名重症监护患者。将患者分为非AF组和AF组，Logistic回归分析显示，RDW水平升高会使AF风险增加1.308倍 [24] 。RDW对房颤复发率高有影响，对于既往有癌症病史的接受PCI的患者，术前红血分布宽度的升高与长期全因死亡率显着相关，术前RDW为13.5%是长期全因死亡的最强独立预测因子。当RDW每增加1%，长期死亡率就会增加93.8% [25] 。

3. 红细胞分布宽度与其他心血管疾病

较高的RDW与心力衰竭、高血压、冠心病等多种心血管临床结果相关。高RDW是导管消融后心衰患者AF复发和主要不良事件的独立预测因子 [21] 。并且，术前红细胞分布宽度(RDW)是心脏瓣膜置换术后住院期间术后新发心房颤动(PNAF)的独立危险因素。术前中位RDW为13.1%，而PNAF组的中位RDW为14.1%，显着高于非PNAF组中位数12.9%，随着RDW值的增加，PNAF的发生率呈明显增加的趋势。对接受心脏手术的患者术前RDW测量，有助于对发生术后房颤进行风险分层 [26] 。术前和术后红细胞分布宽度与还是单纯CABG术后早期房颤和不良事件相关的独立预测因子。RDW在接受单纯冠状动脉搭桥(CABG)手术后72小时内发生AF的水平显著高于术后保持正常窦性心律的患者，并且在术后1个月内死亡的患者术前RDW水平为15.35% ± 0.94%，而存活患者的为13.74% ± 0.78%，两组间对比明显 [27] 。进一步研究发现房颤和心衰具有潜在的、双向的联系，房颤可以是心衰发作的原因，也可以是心衰导致的不良结局。Zeng等对7867名房颤重症患者RDW与院内死亡率之间的线性关系进行分析，院内死亡率与RDW值增加呈正相关，RDW水平高的患者1年死亡率和4年死亡率分别是(36.1% vs 22.1%, P < 0.001)、(57.8% vs 39.7%, P < 0.001)。并对合并充血性心力衰竭3378名患者纳为亚组分析。同样，RDW水平越高，伴有心衰的房颤患者院内死亡风险增加 [23] 。Melchio等在一项回顾性研究中将451例急性心力衰竭(AHF)患者的红细胞分布宽度在出院时分为低RDW组(14.8%)和高RDW组(>14.8%)。在中位随访18个月后，RDW较高的患者与RDW较低的患者相比，因任何原因死亡或心力衰竭重新入院的死亡风险比为1.55 (95% CI: 1.08~2.22; P < 0.01)，全因死亡率的重要独立预测因子 [28] 。除了心力衰竭，在高血压疾病中RDW也有推动作用。一项回顾性研究通过分析126例高血压患者(63例有AF，63例无AF)的体检资料，发现高血压合并房颤患者RDW水平较高，在高血压人群中，升高的红细胞分布宽度可能提示房颤的发生、发展 [29] 。Uzun等纳入1202名新诊断为动脉性高血压的患者进行观察性前瞻性研究，89名患者在平均82.2 ± 1.3个月的随访期内至少发生了一次心血管不良事件。ROC曲线分析显示，RDW高于13.1%时，预测心血管不良事件的敏感性为62.9%，特异性为56.9% [30] 。一项大型回顾性队列研究中，前期纳入了124,261名无高血压的参与者，4年后观察到6827例高血压事件，升高的RDW与成年人高血压的发展著显独立相关。并且，RDW每增加1%，发生高血压的OR为1.15 [8] 。Pan等在5772名受试者的新鲜血液中测量了RDW，在RDW的1~4分位数中，高冠脉钙化评分的患者比例分别为11.7%、12.7%、13.7%和18.3%，与冠脉钙化、PCI术后支架内再狭窄、冠心病心源性猝死有关 [7] 。同时，Jin等对1257例接受冠状动脉CT血管造影检查的住院患者，比较RDW与冠状动脉钙化(CAC)评分之间的关联，与CAC的存在和严重程度显着相关，RDW可能是冠脉钙化的预测因子 [31] 。一项回顾性研究纳入214例接受了药物洗脱支架的成功进行经皮冠状动脉介入治疗的不稳定心绞痛患者，并在之后的9~12个月内进行常规血管造影随访。研究表明RDW值较高的组支架内再狭窄率显着较高，当RDW > 13.5%，支架内再狭窄率可达47.7% [32] 。

4. 红细胞分布宽度与房颤的生理病理机制

目前关于红细胞分布宽度与房颤的生理病理机制尚不十分清楚。但可以从以下两个方面进行考虑：一方面，房颤本身可以引起心房细胞的电重构和和结构重构 [33] ，心脏进行无效不规律收缩使心肌细胞处于低度炎症状态 [34] ，持续的炎症状态会降低红细胞的存活率，影响红细胞的成熟并通过损害铁的代谢和EPO的产生而促进未成熟的红细胞入血，进一步增加RDW。此外，房颤与氧化应激有关，氧化应激反应会影响红细胞的形态 [35] ，并且使衰老、死亡的红细胞增多，使红细胞分布宽度升高 [36] 。另一方面，升高的红细胞分布宽度在一定程度上可能也会促进房颤的进展。RDW升高意味着红细胞成熟率降低、衰老红细胞增多、红细胞变形能力以及携带氧气功能下降。尤其当红细胞运氧减少时对心肌细胞的细胞结构(包括收缩装置、细胞器)造成损害，或导致细胞死亡 [33] ，增加发生房颤的风险。

5. 小结

综上所述，红细胞分布宽度是心房颤动的重要危险因素，与心房颤动发病预测、并发症评估以及术后密切相关，且加剧心房颤动不良事件发生的风险，也是高血压、冠心病等心血管疾病发生的风险。因此，在今后的临床工作中，进一步深入探讨红细胞分布宽度与心房颤动的相关性，加以临床干预，或许将是为房颤患者的新福音。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。