自限性婴儿癫痫研究进展

Advances in Self-Limited Infantile Epilepsy

摘要: 自限性婴儿癫痫是婴儿期最常见的癫痫综合征之一，以自限性癫痫发作为主要特征，约80%的病例具有遗传学病因，PRRT2是最常见的致病基因，药物治疗反应及预后良好，但急性期诊断仍需慎重考虑。本文通过对自限性婴儿癫痫最新文献查阅，对其发病机制、诊断、治疗、预后做一综述。

Abstract: Self-limited infantile epilepsy is one of the most common epilepsy syndromes in infancy, characterized by self-limited seizures, with a genetic etiology in about 80% of cases, PRRT2 being the most common causative gene, and a favorable response to medication and prognosis, although diagnosis in the acute phase still requires careful consideration. In this article, we review the pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis of self-limited infantile epilepsy by reviewing the latest literature.

1. 引言

自限性婴儿癫痫(Self-limited infantile epilepsy, SeLIE)，是一种婴儿期起病的癫痫综合征，通常可自发缓解，以前被称为良性婴儿癫痫(Benign infantile epilepsy, BIE)，但后来发现部分患儿可出现一定程度的认知障碍和语言发育落后，故2022年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)将其正式更名为自限性婴儿癫痫。本病发病率估计为14.2/10万 [1] ，占2岁前起病的癫痫所有的7%~9%，是婴儿期仅次于婴儿痉挛症最常见的癫痫综合征之一 [2] 。随着近年来遗传学的发展及病例的积累，关于SeLIE的病因、发病机制、临床特征及治疗的研究越来越多，下面对SeLIE的研究进展进行综述。

2. 病因及发病机制

SeLIE首先在遗传性婴儿癫痫家系中被发现 [3] ，通常头颅影像学无结构性改变，儿童发育里程碑正常，约80%的病例具有遗传学病因，具有常染色体显性遗传特征 [2] 。目前已报道的相关的致病基因包括SCN2A、SCN8A、KCNQ2、KCNQ3、PRRT2等 [4] [5] 。Qi Zeng等 [6] 研究了68个SeLIE家庭的基因突变情况，其中41个(60.3%)家庭发现了PRRT2突变，5个SCN2A突变，3个KCNQ2突变。Heron等 [7] 在17个受BFIE影响的家族中发现了14个(82%)的PRRT2杂合突变。表明本病最常见的致病基因是PRRT2。PRRT2位于染色体16p11.2，编码富脯氨酸跨膜蛋白2，主要在大脑中表达，在大脑皮层和基底节中的表达量最高 [8] 。Schubert等 [9] 在40个PRRT2家系中发现有37个(92.5%)携带有相同的移码突变(c.649dupC)，为PRRT2的热点突变。该基因突变具有遗传异质性的特点，也可导致发作性运动诱发的运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)、婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症(infantile convulsions with paroxysmal choreoathetosis, ICCA)等。

目前PRRT2导致癫痫的致病机制尚在研究中，可能在神经递质释放、大脑发育和突触形成中具有重要作用。有大量实验数据表明PRRT2是一种神经元稳定性基因，它通过调节电压依赖性Na⁺通道Nav1.2和Nav1.6的表面膜定位和生物物理特性来负向控制内在兴奋性，而PRRT2突变的个体则缺乏对钠离子通道的负向调控，从而增加了细胞的兴奋性 [10] [11] ，导致了癫痫的发生，同时相关的临床研究发现SeLIE患儿对钠离子通道阻滞剂反应良好 [12] [13] ，这也从侧面证实了Na⁺通道和PRRT2基因的相关性。同时，对发育中的小鼠大脑的相关研究表明，PRRT2在发育的早期阶段高度表达，在小鼠胚胎子宫内敲除皮质神经元中的PRRT2会导致神经元迁移延迟和突触发育缺陷 [14] ，从而影响大脑发育和突触连接。目前已有PRRT2纯合突变导致发育迟缓、癫痫性脑病的报道 [15] 。也有研究表明致病性PRRT2错义变异往往发生在C端TM结构域周围，聚集在C端的错义变体常常表现出靶向质膜的缺陷，导致蛋白质定位错误，不能靶向质膜从而致病 [16] 。更详细的分子机制有待进一步研究发现。

SCN2A基因突变也可导致本病，其表型谱广泛。Qi Zeng等对72例SCN2A变异的中国儿童的研究显示，有9例为自限性婴儿癫痫，在正常发育的患者中检测到约69.2% SCN2A变异位于非跨膜区域，而跨膜区域与发育迟缓有关。作为一个编码电压门控钠通道Nav1.2的基因，SCN2A错义变异引起的氨基酸序列的微小变化可导致通道的功能改变，从而改变细胞的兴奋性，引起癫痫的发生 [17] 。

此外还有KCNQ2基因，它是导致自限性新生儿癫痫最常见的基因，但也可在本病中发现。它编码钾离子通道亚基，有研究表明，细胞内区域S2和S3之间的错义变异可能导致自限性癫痫的发生，提示在遗传分析中对变异区域的检查来区分表型的可能性 [18] 。

3. 临床特点

本病起病年龄为3~20个月龄，高峰期为生后6个月左右。大多数患儿出生时及起病前后发育情况正常。起病时癫痫发作通常较频繁，在几天内反复无热发作，丛集发作(每天1到20次)，且发作时间短(数十秒到10分钟，通常 < 3分钟)，间隔数周到数月后再次发作 [19] 。癫痫发作通常为局灶性发作，也可继发为全面性发作，表现为行为停止、发绀、意识受损的凝视、自动症、肌张力增高、头和/或眼偏向一侧和单侧或双侧肢体阵挛发作。不同时间的局灶性阵挛发作可以从一侧转移到另一侧，但在同一次发作中不会从一侧转移到另一侧 [4] 。

4. 辅助检查

SeLIE患儿发作间期脑电图正常，发作后可出现局灶性慢波。发作期脑电图的特点是局灶性放电，可起源于枕区、颞区、顶叶区或额叶区，以颞区或后头部多见，并可扩散到双侧半球，表现为尖波、棘波、多棘波或快活动。同一患者不同的癫痫发作，可起源于不同的脑叶甚至不同的半球，但同一发作中脑电图并不表现为游走性模式 [20] 。神经影像学检查无明显异常。

5. 诊断

本病急性期诊断较为困难，需长期随访观察。Kikuchi等 [21] 随访44例首次诊断为良性婴儿癫痫发作的病例，随访12个月后有11例(26.8%)没有经历良性临床病程。对SeLIE的诊断需考虑以下几点：(1) 局灶性发作伴有行为停止、意识受损、自动症、头眼偏转和阵挛性运动(通常从一侧交替出现，发展为半阵挛性或局灶性到双侧强直阵挛性发作)。无肌阵挛发作和癫痫性痉挛发作。(2) 癫痫发作时间通常较短(<3分钟)。(3) 发作间期脑电图正常，头颅MRI无结构性改变。(4) 儿童发育里程碑基本正常。(5) 多数可发现PRRT2基因突变。(6) 单药治疗反应好。

6. 治疗

本病药物治疗反应良好，单药治疗即可控制发作甚至无需药物治疗发作可自行缓解。在药物治疗方面，多数患儿对钠通道阻滞剂如奥卡西平治疗反应好，而部分患儿使用了左乙拉西坦后出现原有的发作加重或无法控制的癫痫发作而需要加用第二种抗癫痫药物。Lee等 [12] 对33例PRRT2阳性的SeLIE患儿的分析表明，所有使用钠通道阻滞剂的患儿均在1岁前得到癫痫的控制，而所有最初使用左乙拉西坦治疗的患儿都需要添加第二种抗癫痫药物。Zhao等 [22] 纳入了20例SeLIE患儿，所有接受奥卡西平一线的患儿均无癫痫发作，初始使用左乙拉西坦或丙戊酸钠的患儿对发作的控制无效，只有在改用奥卡西平治疗后才达到无发作状态。因此，已有多项研究推荐使用奥卡西平等钠通道阻滞剂作为本病一线治疗药物。奥卡西平在本病中的有效性和安全性也得到了研究证实，Jiang等对83例使用了奥卡西平治疗的婴儿癫痫的研究表明，12个月的保留率为70.4%，不良反应率为9.6%，显示出较好的有效性和安全性 [23] 。但需警惕，对于少部分以自限性癫痫为表型的SCN2A突变患儿，钠通道阻滞剂可加重发作超过1岁的患者的癫痫发作，因此，对部分治疗效果不佳的患儿可考虑基因检查来精准治疗 [17] 。

7. 预后

本病预后良好，大多数患儿在2岁之前达到癫痫发作完全缓解状态，但有部分患儿3岁时仍有癫痫发作。患儿的发育里程碑正常，也有研究发现部分患儿可出现轻度的语言发育迟缓 [24] 。PRRT2基因变异的患者可在儿童到成年期间出现阵发性运动诱发的运动障碍或肌张力障碍。Cossu等 [25] 报道了2名PRRT2突变的SeLIE患儿在5岁时出现睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep, ESES)，并伴有神经心理发育停滞，这表明PRRT2相关的SeLIE患儿有出现更严重表型的可能，相关机制仍需进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。