增强型体外反搏在急性缺血性脑卒中治疗中的应用

Application of Enhance Dexternal Counter Pulsation in the Treatment of Acute Ischemic Stroke

摘要: 增强型体外反搏(Enhanced external counter pulsation, EECP)是一种安全无创的治疗方法，具有改善血流动力学、促进侧支循环开放、改善血液流变性以及保护血管内皮功能等作用，广泛应用于急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke, AIS)的临床治疗，可以开放侧支循环，促进缺血半暗带的血流再灌注，改善神经功能预后，是一种防治缺血性脑血管疾病的新型医疗设备。本文就AIS概述与缺血半暗带、EECP原理及机制、EECP在AIS中的临床应用展开综述。

Abstract: Enhanced external counter pulsation (EECP) is a safe non-invasive treatment, with improving hemodynamics, promoting collateral circulation open, improving blood rheology and protecting vascular endothelial function, widely used in the clinical treatment of acute ischemic stroke (AIS), can open the collateral cycle and promote the flow reperfusion of ischemic penumbra to improve nerve function prognosis and is a new type of medical equipment for the prevention and treatment of ischemic cerebrovascular disease. This paper summarizes AIS and ischemic penumbra, the principle and mechanism of EECP, and the clinical application of EECP in AIS.

1. 引言

据调查显示，脑卒中的发病率在我国位居第一，是危害民众身体健康及生命安全的主要疾病之一，是国内位居首位的过早死亡原因 [1] 。脑卒中近70%为缺血性脑卒中，其高发病率、高死亡率以及高致残率给社会、家庭以及个人带来了沉重的负担和痛苦 [2] 。随着人口老龄化，脑血管疾病造成的危害越来越严重，随着人们生活方式的改变以及不良习惯的形成，脑血管疾病也日益年轻化，所以对急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke, AIS)的积极防治也越来越重要。

2. AIS概述与缺血半暗带

2.1. AIS与侧支循环

AIS是由各种诱发因素所致的脑局部灌注压降低，继而出现脑组织缺血缺氧坏死，最终发生一系列神经功能障碍。随着医学与科技的发展，脑卒中的治疗方法多种多样，目前，静脉溶栓、血管内治疗(Endovascular treatment, EVT)以及开放侧支循环是实现AIS早期血流再灌注的三个主要方法 [3] ，其中最有效的治疗是血管再通治疗，静脉溶栓及EVT是AIS的标准治疗方案，但据调查显示只有大约25%的AIS患者符合静脉溶栓的条件，大约11%的AIS患者符合EVT的条件 [4] ，并且由于我国民众对脑血管疾病的认知及重视程度还没有到达一定高度，而且院前救治能力不足、院内急诊延误等因素也使血管再通治疗受到了很大的限制 [5] ，因此寻找其他有效方法尽早开放侧支循环也就成为了实现血流再灌注的重要方式之一。

侧支循环是指当脑梗死患者出现颅脑的血流动力学异常导致脑局部灌注压降低时，血流通过其他途径到达缺血区，从而使缺血脑组织的灌注得到改善 [6] 。侧支循环一般分为三级：一级侧支为大脑的Willis环，是颅内最主要的侧支代偿途径，能够连接前后循环以及左右大脑半球的血液流通；二级侧支为颅内外的吻合支及软脑膜侧支；三级侧支为新生血管，为最终的侧支循环途径。当AIS发生时，最中心的核心坏死区产生了不可逆性损伤，但是在其周围区域血流灌注虽然比正常脑组织血流降低，但这部分脑组织并没有完全坏死，如果及时处理使其血流改善，其功能是可以恢复正常的，该区域称为缺血半暗带(Ischemic penumbra, IP) [7] 。

2.2. 缺血半暗带

AIS血流再灌注至关重要，主要是为了挽救IP，使其功能恢复正常，这对神经功能恢复意义重大 [7] ，因此，在之前“时间窗”的基础上又提出了“组织窗”的概念，这是脑组织缺血灌注恢复治疗的一种重大转变，促进了血管再通治疗时间窗的延长 [3] ，特别是已经超过时间窗无法进行EVT或静脉溶栓的AIS患者，为其提供了一个新的促进神经功能恢复的思路与机会，所以，目前IP已经成为急性脑梗死的关注焦点。

Albers等人 [8] 研究发现，IP带在急性脑梗死发生后24 h之内仍然可以存在，IP的大小及其后续发展与急性期神经功能缺失密切相关，如果IP进一步进展为梗死灶，则提示预后差，如果IP后续恢复灌注，则预示神经功能恢复良好。Iadecola等 [9] 通过机制研究证实，IP内存在一系列动态变化的缺血缺氧级联反应，大脑是高能量代谢器官，其耗氧量约占全身的20%，脑细胞对缺氧的耐受性极低，脑血流下降后的数分钟内，即可发生氧自由基损害、脑细胞水肿、组织酸化和兴奋性氨基酸毒性等，并可长时间持续，促发炎性反应造成能量合成障碍导致神经元死亡，最终IP转化为梗死灶。所以在脑梗死早期促进血流再灌注的恢复，延长IP的存活时间，是改善AIS患者预后的关键 [10] 。

多项研究发现 [11] [12] ，侧支循环是IP恢复的关键，如果侧支循环代偿良好能够减少核心梗死灶的面积，对挽救IP有非常大的帮助，可以提高AIS患者神经功能预后。促进侧支循环开放的药物治疗主要包括尤瑞克林、丁苯酞、他汀类降脂药和控制血压等治疗。尤瑞克林及丁苯酞可以增加脑血流灌注，促进侧支循环开通，挽救IP，促进神经系统恢复；他汀类药物可以增加非心脏源性的AIS患者局部脑组织灌注；保持血压在合适范围内可作为促进AIS患者侧支循环开通的一种无创性疗法。非药物治疗一般有体外反搏、颅内外动脉搭桥手术、NeuroFlo 技术等 [13] 。其中体外反搏是一种安全有效的治疗方法，可增加侧支血流供应和脑灌注，是一种新型的脑血管疾病防治方法，目前在临床上被广泛应用的是增强型体外反搏(Enhanced external counter pulsation, EECP)。

3. EECP的原理及机制

3.1. EECP的工作原理

“体外反搏”，顾名思义，因与心动周期相反并且为非介入的治疗方法，所以称这种医疗技术为体外反搏术。EECP是一种安全无创的治疗方法，不会产生不适感和任何危险，人们在治疗的同时可以进行其他的日常活动，比如听歌、读书、玩游戏甚至睡觉，是一种很享受的治疗方法，打破了传统人们对医学治疗方法的恐惧与抗拒，可称之为“绿色、自然”的治疗方法。EECP在临床中的应用最先始于治疗冠心病 [14] ，随着人们对体外反搏技术更加深入的认识，使其慢慢地突破了以往EECP适应症的范围，将EECP逐渐扩展到其他更多由于循环障碍引起的疾病，其中发展迅速以及效果明显的疾病就是缺血性脑血管疾病。

EECP是通过无创性按压肢体的方法，促进机体重要脏器的血液回流，从而增加缺血器官的血供，使其改善缺血缺氧状态 [15] 。EECP仪器的基础结构主要包括配气系统、气囊袋、管路、气泵等，进行EECP治疗时，先在臀部、大腿以及小腿绑上气囊袋，再与气泵以及配气系统连接，通过识别心电图的R波作为启动机器的信号。EECP治疗时，在心脏舒张期，各段气囊序贯充气，使下肢血流反流至主动脉内，以便供应冠状动脉、胸腹部脏器以及大脑等重要组织器官，因此在EECP治疗阶段，身体上部分的血液供应为双脉动血流，同时挤压静脉也增加了回心血量；在心脏收缩期时，气囊全部放气，下肢血管舒张，降低外周血管阻力及心脏后负荷，使心排出量增加，心脑血管系统及其他重要脏器的血流灌注也相应增加 [16] 。

总结来说，EECP对心脏的主要作用原理是在降低主动脉收缩压的同时也增加了主动脉舒张压，通过降低收缩压来降低心肌后负荷及心肌耗氧量，通过提高舒张压来提高冠脉血流量及心肌供氧量，这两种重要功能目前还没有任何一种药物可以同时实现。EECP规律挤压及放松下肢肌肉群的过程，类似于正在进行运动训练时下肢肌肉规律收缩和放松而产生的血流动力学效应，所以EECP产生的作用效果被普遍认为是一种“被动”活动的运动效应。

3.2. EECP的作用机制

3.2.1. 改善血流动力学

EECP治疗具有双脉动血流的独特血流动力学特征，可以增加心脏舒张期回心血量，提高心脏舒张压以及心输出量，直接增加颈总动脉及以上各级头颈动脉的血供，从而提升脑灌注量，改善病变脑组织的功能 [17] ；EECP还可以提高脏器微循环血液灌流量，最明显的是增加心脏冠状动脉微循环，从而提高心功能，增加血容量和提高心脏泵血功能，促进心脏射血流向头部及全身各组织。有研究指出 [18] ，EECP可使冠状动脉内峰流速增加约109%，可使心排出量平均增加约25%。Bondesson等 [17] 通过动物及临床实验研究发现，EECP可以使动脉舒张压增加大约26%~157%，而对动脉收缩压的影响结果并不统一，有国内研究者发现 [16] ，EECP可使动脉收缩压降低大约9~16 mmHg，并可使桡动脉舒张压增加大约115%~157%。同时，Lin等人 [19] 还发现将EECP的压力设在150 mmHg时可使增强脑血流及增加脑灌注的效应达到最大，并且EECP治疗时间大于10 h时可以明显改善AIS患者的神经功能预后。

3.2.2. 促进侧支循环开放

在进行EECP治疗的过程中，血管内血流速度以及血管内压力会增加，局部脑组织的血流灌注相应增加，有可能会促进侧支循环的开通；血管切应力是一种平行作用于血管壁内皮细胞表面的局部应力，对调节内皮细胞的功能、结构、形态起着重要的积极作用 [20] ，EECP可以提高血管切应力，其增加可促进一氧化氮(NO)生成，同时抑制内皮素-1 (ET-1)合成，因为ET-1可使血管收缩，NO对舒张血管具有很好的作用，双重作用致使局部血管呈舒张状态，促使侧支循环的开放，这是大脑侧支循环建立的另一个可能途径 [21] ；如果应用EECP长期治疗，也能够诱导分泌血管生长因子(VEGF)，该因子是诱发血管新生的强有力因子，有能够使血管壁通透性增加、促使血管内皮细胞增生、促进新生血管形成等积极作用 [22] 。Liu等人 [23] 研究发现EECP可以增加颅内灌注压并提高脑血流速度，从而使AIS患者的脑血流灌注及侧支循环代偿能力改善，并且和良好的神经功能预后相关。Buschmann等 [24] 通过临床研究发现，EECP治疗可以提高血流储备分数和侧支血流指数，表明EECP治疗可促进血管形成，促使缺血脑组织侧支循环开放，从而增加脑血流灌注。

3.2.3. 改善血液流变性

EECP治疗可以降低血小板聚集及粘附功能，降低血液中促凝因子及内皮素的浓度水平，还能够促进心房钠尿肽等舒张血管因子的释放，促进血管扩张，降低心脏后负荷，并使组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的释放增加，起到抗动脉粥样硬化及预防血栓形成的作用 [25] ；气囊加压时动脉血流的压强及速度发生变化，使已经聚集的红细胞团发生解聚，起到降低血液黏度的作用；此外，EECP的血流动力学效应可使纤维蛋白原网架结构发生裂解，从而促使血液黏度下降，改善血液流变性，提高组织的循环及灌注 [26] 。伍贵富等人 [27] 研究发现，EECP可使血浆中血栓素A2降低，从而抑制血小板的活化及聚集，说明EECP可能对预防血栓形成有重要作用。

3.2.4. 保护血管内皮功能

“氧化应激”在心脑血管疾病进展过程中起到了重要作用，自由基是机体氧化后产生的有害物质，自由基通过中和NO从而损伤内皮细胞，抗氧化措施抑制过氧化反应是防治心脑血管疾病的需要，而NO能使氧化应激产生的不良反应降到最低 [28] 。有研究发现，EECP可以通过提高血管切应力从而刺激内皮细胞分泌更多的NO，NO除了具有舒张血管的作用之外，还能够抵抗动脉粥样硬化的发生，积极保护血管内皮形态和功能 [29] 。NO是由血管内皮细胞产生，由于脂溶性的特点它可以很快扩散出细胞膜进入平滑肌细胞内，减少低密度脂蛋白以及氧自由基的生成，能够使血管平滑肌舒张从而导致血压下降；同时也能向上进入血液使血小板活性降低，从而达到抑制动脉粥样硬化及血栓形成的目的，从根本上改善甚至逆转心脑血管病 [30] 。Sardina等 [28] 研究表明，通过EECP治疗后，血浆中与氧化应激相关的炎症因子以及循环标志物均减少，抑制了动脉粥样硬化的形成及进展。

4. EECP在AIS中的临床应用

AIS形成的原因多种多样，病因分型众多，通过临床观察可以发现，其中由颅内大动脉严重狭窄或闭塞造成的脑梗死很常见，其颅内血流动力学明显异常，局部脑组织灌注急剧下降，也是病情容易进展加重、需要早期积极治疗的脑梗死类型之一 [31] 。Lin等人 [32] 通过经颅多普勒超声研究EECP对于颅内血流动力学的影响，选取AIS并伴有颅内大血管狭窄的患者共32例，在发病6小时后行EECP治疗并进行脑血流检测，结果显示EECP治疗可以使AIS患者的血压提高13%、双侧大脑中动脉的血流量增加9%，而在健康对照组中显示血压平均提高了9%，但未增加双侧大脑中动脉的血流量，可见EECP治疗对颅内灌注的积极作用。Xiong等人 [33] 继续探讨了EECP对维持脑血流增加效果的时间问题，在患者进行EECP治疗过程中不断监测脑血流，结果显示EECP对脑梗死患者维持脑血流增加效果的时间大概3周，在脑梗死后1个月患者颅内血流逐渐降低到原有水平，该研究证明了EECP的时效性并为其治疗的有效时间窗提供了证据。

EECP改善脑血流的作用非常明显，其有效性及安全性在临床症状的改善及预后方面也得到了验证。冯秀娟等人 [34] 将AIS患者分为EECP治疗组及药物治疗组，应用Barthel指数评分评估EECP治疗对于患者生活能力改善的情况，结果显示应用EECP治疗后Barthel指数评分明显升高，说明EECP治疗可以提高AIS患者的日常活动能力，并且EECP可将药物治疗组的临床有效率及治愈率提高，证明了EECP治疗能够改善临床症状。杨展等人 [35] 应用NIHSS评分评估EECP的神经功能变化情况，研究结果发现通过EECP治疗后患者NIHSS评分明显降低，且在治疗过程中没有发生不良反应，提示EECP治疗可以改善AIS患者的临床症状及神经功能预后，是安全、有效的治疗方法。马璐璐等人 [36] 报道了EECP用于治疗后循环短暂性脑缺血发作，并获得了良好治疗效果，可见EECP用于后循环缺血性脑血管病的治疗也是有效的。

AIS后认识障碍也成为了影响患者神经功能恢复及生活质量改善的重要因素，EECP在脑梗死恢复期的认知康复方面也起到了很大的作用。实验研究表明 [37] ，EECP可以通过调节脑血流变化及细胞因子分泌，促进缺血脑组织侧支循环建立，可做为脑梗死急性期的辅助治疗，也对脑梗死后康复期的神经功能恢复有很大帮助。Razumov等人 [38] 通过研究表明，EECP辅助常规药物治疗能够改善脑卒中后抑郁及焦虑症状，促进神经功能恢复及增加康复治疗效果。陈强等人 [39] 将卒中后认知障碍患者分为观察组及对照组，对照组给予常规药物及康复治疗，观察组在对照组基础上加用EECP治疗，研究结果表明EECP联合药物及康复治疗在卒中后认知改善方面更具优势，可以明显改善患者认知功能，提高生活质量，值得进一步发掘及推广。

5. 小结及展望

AIS血流再灌注至关重要，主要是为了开通侧支循环及挽救IP，使其血流恢复正常，这对神经功能恢复意义重大，目前EECP已经成为改善脑灌注的重要治疗方法，具有无创、安全、经济、有效等特点，在改善AIS患者的临床症状、提高患者的生活能力、促进神经功能预后等方面均取得了良好的效果。但是目前对于EECP治疗AIS的作用机制、治疗方案及EECP的适用人群仍缺乏大样本临床实验去验证，EECP的发展一直伴随着不懈的探索，相信EECP将会在更多的领域发挥其更大的价值。

NOTES

^*通讯作者。