托法替布治疗强直性脊柱炎的研究进展

Progress of Tofacitinib in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

摘要: 强直性脊柱炎是一种病因不明的慢性炎症性疾病。目前尚缺乏根治的方法，治疗上以非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药为主，但疗效不一，部分患者病情仍无法有效控制。随着托法替布在临床的长期应用，其治疗强直性脊柱炎的疗效及安全性已得到了肯定，可能为临床用药提供新的选择。本文将结合最新的临床研究，针对托法替布治疗强直性脊柱炎的作用机制、有效性及安全性评价等方面进行综述，希望为临床用药提供新的选择。

Abstract: Ankylosing spondylitis is a chronic inflammatory disease of unknown etiology. At present, there is still a lack of radical treatment, and the treatment is mainly non-steroidal anti-inflammatory drugs and disease-modifying anti-rheumatic drugs, but the efficacy is different, and the condition of some patients is still not effectively controlled. With the long-term clinical application of tofacitinib, its efficacy and safety in the treatment of ankylosing spondylitis have been affirmed, which may provide a new choice for clinical use. This article will review the mechanism, efficacy and safety evaluation of tofacitinib in the treatment of ankylosing spondylitis in combination with the latest clinical research, hoping to provide new options for clinical use.

1. 引言

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种病因不明的慢性炎症性疾病，常累及骶髂关节、脊柱、外周关节，以及合并关节外其他并发症如炎症性肠病、葡萄膜炎、银屑病等，如诊治不及时，或治疗不当，可发生脊柱骨性强直及活动障碍，数据显示其五年致畸率高达70%以上，这将严重影响患者的生活质量，给家庭和社会造成了严重负担 [1] [2] 。AS分布于世界各地，研究表明，不同种族、地区、国家的发病率存在明显差异，欧美大部分国家AS的患病率为0.15%~1.6% [3] 。我国AS患病率在0.3%左右，男：女为2~4:1，男性发病较多且病情较重 [4] [5] ，好发于青壮年，发病年龄常为15~40岁。根据国际脊柱关节炎评估学会共识，AS治疗的目标是通过控制炎症、缓解症状、预防关节进展性结构损伤、维持机体功能和提高社会参与能力，从而最大限度提高患者生活质量。目前国际脊柱炎协会和欧洲抗风湿病联盟共同推荐非甾体抗炎药作为AS的一线治疗药物。然而，一部分患者在用药过程中出现严重不良反应，如胃溃疡并出血、心血管事件等，使患者的依从性欠佳或自行停用药物，从而导致已控制的病情再次爆发，给患者的心理和生理造成了严重不良影响。另一部分对非甾体抗炎药反应不足的患者，可以使用改善病情抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) [6] ，包括传统合成DMARDs、以及生物制剂DMARDs (bDMARDs)，目前应用于临床治疗AS的bDMARDs包括靶向IL-17、IL23、TNF-α等 [7] [8] [9] [10] 。大部分患者经过上述治疗后病情能够得到一定的控制，但仍有部分患者有未被满足的临床需求。因此，这部分患者在治疗上的选择是有限的，急需探索新的药物。

近年来，随着酪氨酸激酶信号传导及转录激活因子(JAK-STAT)信号通路在临床各种疾病中的广泛研究，其在自身免疫疾病中也受到诸多关注 [11] [12] [13] 。托法替布是最具代表性的JAK抑制剂，有着易吸收、耐受性好、依从性高等优点，自2012年在美国上市以来，已应用于临床十余年，其在类风湿关节炎 [14] 、银屑病关节炎 [15] 、溃疡性结肠炎 [16] 和幼年特发性关节炎 [17] 的治疗中有很好的疗效，并于2021年获得了美国食品药品监督管理局用于治疗特定AS患者的批准，2022年4月12日，我国国家药品监督管理局也将活动期AS患者(对于一种或多种TNFi疗效反应不足或无法耐受)纳入枸橼酸托法替布片的治疗范围内。最新的国外指南指出有条件地推荐使用托法替布治疗，将托法替布纳入AS的三线治疗药物 [6] ，且在2023年JAK抑制剂治疗风湿免疫病超药品说明书用药中，我国专家也赞成了托法替布用于治疗特定的AS患者 [18] ，这为AS患者的治疗提供了一种新的选择。

2. 托法替布治疗AS的机制

AS目前发病原因尚不明确，主要可能与遗传和环境等因素相关。有研究表明多种细胞因子参与AS的全身炎症反应，包括IL-23、IL-17、IL-1、IL-6、IL-12、IL-22和TNF-α等，这些促炎因子可激活JAK-STAT信号通路 [19] 。JAK-STAT是一条细胞外促炎症因子向细胞核内与细胞因子密切相关的信号传导通路，其包括3种JAK蛋白和7种STAT转导因子，每个细胞因子受体需要至少两个相关的JAK蛋白才能发出信号，因此JAK-STAT通路常常是成对工作的配对体，如JAK1/JAK2，JAK1/JAK3等 [20] 。JAK-STAT通路介导了许多先天性免疫反应和适应性免疫反应的细胞因子的信号传导 [21] ，这些免疫反应是AS发病机制的基础。JAK抑制剂通过可逆的竞争性抑制机制，竞争性结合JAK中的ATP结合位点，抑制JAK的磷酸化，阻止STAT信号通路的激活，从而抑制下游基因转录，阻断炎症的级联放大反应，减少细胞炎症因子的产生，调节免疫应答。因此，JAK抑制剂是治疗AS的一类很有前途的药物 [22] 。

托法替布是一种口服的小分子靶向JAK抑制剂，主要作用于JAK1/JAK3配对体，轻度抑制JAK2/TYK2。JAK1/JAK3共同参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等常见细胞因子的信号传递，JAK2/TYK2共同调节IL-12和IL-23的信号传递。除了直接抑制细胞因子信号传递外，托法替布还可间接影响参与AS发病关键细胞因子的产生，IL-23由活化的树突状细胞产生，可导致IL-17的释放，IL-12可促进巨噬细胞产生TNF，而IL-23、IL-17、TNF等细胞因子在AS的发病中有着重要作用 [21] [22] [23] [24] [25] ，因此，托法替布可通过直接或间接抑制炎症因子的释放，使与AS相关的细胞因子合成减少，最终达到快速抗炎、缓解临床症状、有效改善患者病情的治疗效果，以此来达到治疗AS的目的。

3. 有效性

早在2017年van der Heijde等人发表了首个评估托法替布在AS中的有效性和安全性的研究 [26] ，该研究是一项为期16周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围的Ⅱ期临床研究，探讨了不同剂量的托法替布治疗活动性AS的有效性和安全性。该研究共纳入了207例处于病情活动期的成年AS患者，所有的患者被随机分为安慰剂组、托法替布2 mg组、5 mg组及10 mg组，每天用药两次，连续用药12周，再随访4周。在第12周时，主要结局指标结果显示：托法替布5 mg组的国际强直性脊柱炎评价量表改善20% (ASAS20)应答率显著高于对照组(80.8% vs 41.2%, P < 0.001)；托法替布2 mg组和10 mg组的ASAS20应答率高于安慰剂，但不存在统计学差异。次要结局指标结果显示：托法替布各个剂量组均优于安慰剂组。在影像学方面，托法替布5 mg组和10 mg组的加拿大脊柱关节炎研究协会MRI评分显示骶髂关节和脊柱关节的结构损伤均有显著改善，从影像学上证明了托法替布可以改善患者脊柱的结构损伤。研究同时表明，12周时托法替布5 mg组和10 mg组与安慰剂相比，主要结局指标均有显著改善，且这两种剂量之间的临床差异较小，除ASAS20、ASAS40和ASAS5/6在第4周与对照组分离外，大多数指标在第8周与之分离，而TNFi通常在2周内就有明显疗效，这似乎表明托法替布比TNFi起效较慢 [27] ，当然，也可能与该研究所纳入的患者群体差异及样本量较小等原因相关，需后续研究进一步验证。总之，这是第一个评估托法替布治疗AS的临床研究，为临床上治疗AS开辟了新的道路。

2020年我国学者徐鹏慧等 [28] 首次报道了3例托法替布治疗中国脊柱关节炎患者，这3例患者的共同特点是病变除了累及中轴脊柱关节及骶髂关节外，还累及外周关节，主要是下肢关节；3例患者均接受了6个月足量托法替布5 mg bid的治疗。所有患者在接受托法替布治疗的1个月后，关节肿痛均得到改善、腰痛均较前好转、炎症指标CRP及ESR均较前下降，同时其他相关的临床指标也得到了一定程度的改善；治疗3个月及6个月后，上述指标进一步下降，至随访第6个月时CRP、ESR、疼痛视觉模拟量表(VAS)、BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、基于CRP的AS疾病活动度评分(ASDAS-CRP)均明显改善，患者持续保持临床改善状态，达到临床缓解水平。表明托法替布可有效改善脊柱关节炎患者的症状及实验室检查指标。

随后在2021年由Deodhar等人 [29] 进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究再次肯定了托法替布在治疗成人活动期AS的疗效，同时也为美国食品药品监督管理局批准其用于治疗成人活动性AS患者提供了重要的循证依据。该Ⅲ期研究共纳入来自14个国家，75个中心的269名成人活动期AS患者，在0~16周双盲期，所有患者被随机分为托法替布5 mg bid组或安慰剂组。第16~48周为开放标签期，所有患者均接受托法替布5 mg bid治疗。结果显示，在第2周，托法替布组与安慰剂组相比拥有更良好的ASAS20应答率(28.6% vs. 10.4%, P < 0.001)，这种显著差异持续存在直到第16周，比之前的II期研究 [25] 所显示的结果起效更快，但此Ⅲ期临床研究纳入人群范围更广，样本量更大，更具说服力，这提示托法替布起效较为迅速；在第16周时，托法替布组患者的ASAS20应答率显著高于安慰剂组(56.4% vs. 29.4%, P < 0.001)，ASAS40应答率也显著高于安慰剂组(40.6% vs. 12.5%, P < 0.001)，其他相关指标(ASAS5/6、ASDAS主要改善率、ASDAS低疾病活动度、BASDAI等)与安慰剂组相比均明显改善，存在统计学差异；在开放标签阶段，托法替布组ASAS20、ASAS40应答率保持持续稳定状态，而在由安慰剂换为托法替布组，ASAS20、ASAS40应答率在第16周至第24周之间快速升高，然后保持稳定直到第48周。该研究表明托法替布(5 mg bid)对于成人AS患者，具有快速起效、持续稳定的疗效。紧接着2022年由Navarro-Compán等人 [30] 对上述试验人群所报告的主观指标进行了分析。结果显示，在第2周，托法替布组患者的疼痛、疲劳等相关指标均明显优于安慰剂组；在第16周时，托法替布组患者的BASDAI总体脊柱疼痛评分、BASDAI疲劳评分、AS生活质量评分和活动障碍评分(WPAI)均显著优于安慰剂组，且健康调查量表(SF-36v2)躯体成分总分、躯体功能和身体疼痛等方面的患者报告的结果也显著优于安慰剂组，该研究表明托法替布可以有效迅速缓解患者身体的疼痛和疲劳，从而改善生活质量、提高工作效率。

2022年由姜克悦等人 [31] 完成了国内首个使用枸橼酸托法替布治疗活动性AS的前瞻性随机对照研究，评估了枸橼酸托法替布治疗活动性AS患者的有效性及安全性。该研究共纳入90名患者，所有患者被随机分为托法替布10 mg bid组或对照组(常规治疗)，连续用药3个月。结果表明，在第3个月时，托法替布组患者的BASFI、Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)、VAS、Jenkins睡眠评估问卷(JSEQ)评分值与对照组相比均有显著改善，且外周血CRP、ESR水平均显著低于对照组；托法替布组患者治疗的总有效率显著高于对照组(44例vs. 39例，P < 0.05)。上述研究表明通过托法替布的治疗能够有效改善活动性AS患者的身体僵硬、减轻疼痛及优化睡眠质量，且在国内为托法替布治疗AS提供了临床用药参考。但该研究使用的剂量为10 mg bid，与国外的Ⅲ期研究选择的5 mg bid不一致，可能原因为此报道研究期间，托法替布尚未在国内批准用于治疗AS，属于超适应症用药，因此与目前美国食品药品监督管理局推荐托法替布治疗AS的剂量5 mg bid有所不同。同年刘昭诗 [32] 等人报道了枸橼酸托法替布成功治疗了1例难治性AS继发肾脏淀粉样变的40岁男性患者，该患者予以枸椽酸托法替布5 mg bid治疗后腰背痛得到持续缓解，AS相关评分VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP均处于低水平状态。

综上研究结果表明不同剂量的托法替布在短期内均能够显著降低AS患者的疾病活动度及缓解临床症状，提高患者生活质量，还可在放射学证据上延缓AS患者脊柱结构性损伤的进展，为AS患者提供了新的治疗选择，因此在临床上可将托法替布5mg bid可用于治疗一种或多种TNFi疗效不足或对其无法耐受的活动性AS患者。但上述研究具有一定的局限性，研究药物剂量不完全相同、样本量较小、随访时间相对较短，且未观察停药后患者病情能否得到持续控制。因此，将来需更多大型、多中心的随机双盲对照研究进一步证明托法替布治疗AS的有效性和安全性。

4. 安全性

在II期临床研究16周的研究期内 [26] ，托法替布2 mg组、5 mg组、10 mg组和安慰剂组的不良事件发生率分别为44.2%、53.8%、51.9%、43.1%；其中最常见不良事件是鼻咽炎(n = 13)和上呼吸道感染(n = 8)，托法替布10 mg组发现1例心血管不良事件(高血压)，托法替布2 mg组和10 mg组发现了带状疱疹各1例，托法替布5 mg组发现1例慢性虹膜睫状体炎(葡萄膜炎)严重感染事件，然而该感染过程尚未得到证实，考虑是一个与治疗无关的慢性事件，并在通过静脉注射抗生素和糖皮质激素治疗后得到恢复。

在徐鹏慧等 [28] 报道的3例托法替布治疗脊柱关节炎伴外周关节病变中，有1例患者在治疗1个月时出现了ALT的轻度升高(95 U/L)，加用保肝药治疗后，后续随访时肝功能逐渐恢复到了正常状态，整个治疗期间未调整托法替布的用量；这3例患者治疗过程中均未发现严重的不良事件。

在III期临床研究48周的研究期内显示了相似的结果 [29] ，在第16周时，托法替布组和安慰剂组患者不良事件的发生率分别为54.9%和51.5%；严重不良事件的发生率分别为1.5%和0.7%；截至48周时，全程使用托法替布的患者中有3例(2.3%)被确诊为肝脏不良事件，有3例(2.3%)发生非严重带状疱疹，有1例(0.8%)发生严重感染；在安慰剂换用托法替布的患者中有2例(1.5%)出现非严重带状疱疹，未观察到肝脏不良事件与严重感染，该研究显示托法替布不良事件发生率略高于安慰剂，这与此前的II期 [25] 研究结果一致，且接受托法替布治疗的所有患者中，均未见死亡、恶性肿瘤、血栓、药物性肝损伤等不良事件。

在由姜克悦等人 [31] 报道的随机对照研究的治疗期间，托法替布组发现了2例患者出现轻度的肝酶升高，在予以降酶治疗后恢复，未影响后续治疗；对照组也观察到了1例患者肝酶轻度升高，1例患者出现皮疹，均未影响治疗；这两组患者的不良事件发生率无明显差异。

综上报道可以发现托法替布治疗AS的不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、肝酶升高、带状疱疹等，大多病情较轻且经治疗可恢复，未发现严重不良心血管事件、血栓栓塞事件、恶性肿瘤等，且所有研究的不良反应相似，均未发现新的潜在风险，这可能与研究时间较短、样本量较小有关。既往一项长达9.5年的托法替布治疗类风湿关节炎的研究 [33] 为目前托法替布的长期安全性提供了最好的指示，数据表明，此类患者群体中，特殊不良事件(包括严重感染、心血管事件、恶性肿瘤和死亡)的发生率并没有随着托法替布使用时间的延长而增加；托法替布在长期治疗后观察到的实验室参数变化(包括淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数下降，低、高密度脂蛋白胆固醇和血清肌酐升高)通常是稳定的，且在停药或经过治疗后是可逆的。有研究表明托法替布治疗其他风湿性疾病的安全性与生物制剂总体类似，在其他研究 [34] 中发现使用JAK抑制剂发生带状疱疹的风险比其他药物更高，部分依赖于疾病和剂量，而同时使用糖皮质激素也是其不良事件的风险因素，幸运的是大多数带状疱疹发作病情较轻。托法替布在治疗其他疾病如银屑病关节炎 [35] 、银屑病 [36] 、特应性皮炎 [37] 和炎症性肠病 [38] 的不良反应结果与治疗类风湿关节炎基本一致，没有观察到新的不良事件发生，虽然这些试验在安全性方面与安慰剂相比无显著差异性，但口服监测研究表明，在不良反应方面，托法替布不如TNFi。另一项研究表明 [39] 使用托法替布比使用TNFi治疗类风湿关节炎的主要不良心血管事件和癌症的风险更高，正因如此，我国国家药品监督管理局于2023年4月对托法替布发布了黑框警告的公告，但近期一项大型Meta分析 [40] 研究了JAK抑制剂治疗皮肤病的安全性，结果显示使用JAK抑制剂与全因死亡率、严重不良心血管事件的发生和静脉血栓形成的风险增加无关，为托法替布的安全性提供了新的证据。

尽管国内外已有多数研究表明托法替布用于治疗AS的有效性及安全性，但目前国内市售的托法替布除原研药片剂外，均未将AS纳入适应证 [18] 。因此，临床使用该类药物时需重视其安全性，用药前应筛除结核、乙肝、肿瘤等疾病，有血栓栓塞高危因素的患者治疗过程中需密切监测心脑血管等不良事件。

5. 展望

综上所述，托法替布为AS的管理提供了一种可行的治疗选择，尤其针对一种或多种TNFi疗效反应不足或对其无法耐受的活动期的AS患者，是一种有效且安全的治疗药物。目前托法替布治疗AS的真实世界研究数据较少，在某些安全性方面的问题仍缺乏证据，我们需要在以后的临床或科研工作中进一步观察验证，而且关于风险和益处的共同决策尤为重要。相信接下来通过不断发展分子生物学、研发新型的药物、最佳用药顺序及联合用药方案，AS患者的治疗将得到更多选择，未来AS患者的生存质量一定会得到更好的改善。