血清学肿瘤标志物的检测在肺癌中的研究进展

Progress in the Detection of Serological Tumor Markers in Lung Cancer

摘要: 当今，肺癌的诊治仍然是世界难题，其5年生存率不足20%。这主要是因为肺癌起病隐匿，发现往往是晚期，而晚期肺癌治疗效果很差。因此，肺癌的早期诊断对于延长患者生存期尤为重要。近年来，肿瘤标志物在肺癌中的研究成为热点，本文就相关的肿瘤标志物在肺癌中的研究进展作一综述。

Abstract: Nowadays, the diagnosis and treatment of lung cancer is still a world-difficult problem, and the 5-year survival rate is less than 20%. This is mainly because the onset of lung cancer is hidden, and the discovery is often late, and the treatment effect of advanced lung cancer is very poor. Therefore, the early diagnosis of lung cancer is particularly important to prolong patient survival. In recent years, the research on tumor markers in lung cancer has become a hot topic. This paper reviews the research progress of related tumor markers in lung cancer.

1. 引言

在中国，肺癌仍然是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤 [1] [2] 。虽然近些年针对肺癌出现了一些新的化疗药及靶向药，但目前肺癌患者的5年生存率仍然很低，不到20%，这主要是因为肺癌起病隐匿，发现往往是晚期，而晚期肺癌的治疗效果极差 [3] 。因此，为了提高肺癌患者的生活质量及生存率，早期发现显得尤为重要。低剂量CT的普遍应用虽然在很大程度上提高了肺癌的检出率，降低了病死率，但仍然存在一定的假阳性率，给部分患者带来不必要的辐射及心理负担 [4] 。病理学虽然是公认的金标准，但取材不方便，且有创。近年来，血清学肿瘤标志物的检测在肺癌中的研究成为热点，它在一定程度上可辅助诊断肺癌及评估预后，由于它的无创及廉价等特点，赢得了广大患者的接受 [5] 。血清肿瘤标志物是恶性肿瘤产生的并可以分泌入血的生物活性物质 [6] 。目前，肺癌一些常见的血清学肿瘤标志物有癌胚抗原、糖类抗原199、细胞角蛋白19片段、鳞状细胞癌相关抗原、胃泌素释放肽前体、异常糖链糖蛋白。本文就以上这些血清学肿瘤标志物在肺癌中的研究进展作一综述。

2. 癌胚抗原

癌胚抗原的本质是一种糖蛋白，最早是在结肠癌组织及胚胎组织中发现的，最开始用于结肠癌的诊断，近年来发现它在多种恶性肿瘤标志中均升高，因此它是一种广谱肿瘤标志物 [7] 。王长江 [8] 研究发现，肺癌组患者的CEA水平较健康对照组高，低CEA的肺癌患者5年生存率更高，高CEA可作为预测肺癌预后不良的指标。李治 [9] 等研究发现，术后3天患者的CEA水平均较术前降低，但CEA降低与手术方式无关。洪俊 [10] 等研究发现，非小细胞肺癌患者以CEA、CYFRA21-1升高为主，表明CEA可用来鉴别肺癌的病理类型，CEA联合NSE、CYFRA21-1检测诊断肺癌的AUC为0.946，敏感性及特异性高于单独检测。

3. 糖类抗原199

糖类抗原199是一种糖蛋白类肿瘤标志物，是消化道肿瘤的敏感指标 [11] 。吴海霞 [12] 等研究发现，肺癌组患者的CA199水平高于健康组，且CA199、CYFRA21-1、SCC、CRP联合检测的敏感度、特异度、准确度高于单独检测，提示肿瘤标志物的联合检测可提高肺癌的诊断效能。刘丽丽 [13] 等人研究发现，非小细胞肺癌患者的CA199水平明显升高，CA199水平与AFP呈正相关，CA199联合AFP检测诊断非小细胞肺癌的AUC为0.995，敏感性为95.00%，特异度为100.0%，表明联合检测可提高非小细胞肺癌患者的诊断效能。邓香根 [14] 研究发现，肺癌患者的CA199水平明显高于良性肺病组，CA199水平与肺癌的TNM分期有关，CA199、CA125、CYFRA21-1、CEA、AFP联合检测可提高肺癌的检出率。

4. 细胞角蛋白19片段

细胞角蛋白19片段是一种可溶性的酸性多肽，主要分布在单层及复层的上皮肿瘤细胞中，对诊断肺癌有很大价值 [15] 。隋琳倩 [16] 等研究发现，非小细胞肺癌老年患者中的CYFRA21-1水平明显高于健康老年体检者，CYFRA21-1水平与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移有关，可用来检测非小细胞肺癌患者的病情。于志奇 [17] 等研究发现，CYFRA21-1表达水平与非小细胞肺癌患者淋巴结转移的发生率有关，可用来评估T2期非小细胞肺癌患者的淋巴结转移风险，用来指导治疗。王晨亮 [18] 等研究发现，非小细胞肺癌患者CYFRA21-1在癌组织中的表达水平高于癌旁组织，CYFRA21-1水平与病理分期呈正相关，可用来评估预后。

5. 鳞状细胞癌相关抗原

鳞状细胞癌相关抗原是一种鳞状细胞癌表面糖蛋白，主要由鳞状上皮细胞产生，以往临床上主要用于宫颈鳞癌的诊断，近年来发现它在肺癌中同样升高 [19] 。林月 [20] 等研究发现，小细胞肺癌患者的SCCA水平及阳性率明显高于良性病变组，SCCA、CK19、NSE联合检测诊断小细胞肺癌的AUC为0.910，敏感性及特异性均高于单独检测，并得出广泛期小细胞肺癌患者的SCCA水平高于局限期患者。白咪红 [21] 等研究发现，鳞癌中的SCCA水平明显高于腺癌及大细胞癌，SCCA水平与淋巴结转移有关，SCCA、ProGRP联合检测诊断非小细胞肺癌患者的AUC为0.797，灵敏度及特异度高于单独的检测。

6. 胃泌素释放肽前体

胃泌素释放肽前体是胃泌素释放肽生成前的前体结构，在小细胞肺癌中高表达 [22] 。王莹 [23] 等研究发现，肺癌组患者的ProGRP水平明显高于良性病变组及健康对照组，且ProGRP在小细胞肺癌中的水平高于非小细胞肺癌，ProGRP的水平与临床分期、吸烟、体重指数有关，ProGRP诊断小细胞肺癌的AUC为0.976，敏感性及特异性均高于NSE、CEA、CYFAR21-1、SCCA，联合检测可提高诊断效能，同时还发现对于化疗有效的患者其ProGRP水平下降幅度更为明显，提示可用来评估疗效。韩金利 [24] 等研究发现，ProGRP诊断小细胞肺癌的敏感度与ProGRP + NSE联合检测相比无明显差异，ProGRP诊断小细胞肺癌的特异性及准确度高于联合检测及SCCA单独检测，ProGRP水平与小细胞肺癌患者的临床分期、远处转移、肿瘤直径有关，对评估病情有重大意义。郑昆 [25] 等研究发现，局限期的小细胞肺癌患者的ProGRP水平明显低于广泛期患者，ProGRP水平在化疗后会降低，可用来判断预后及疗效。

7. 异常糖链糖蛋白

异常糖链糖蛋白是多种糖链结构异常的糖蛋白的总称，主要是由糖基化不完全或新的糖基转移酶被激活而产生新的糖基化引起 [26] 。陈秋莉 [27] 等人研究发现，异常糖链糖蛋白在肺癌患者中高表达，TAP对肺癌检测的敏感性为83.25%，高于CEA、NSE、CYFRA21-1的敏感性，并发现TAP联合CEA、NSE、CYFRA21-1可提高肺癌的诊断效能，以及TAP检测与肺癌的临床分期无关，但与病理分型有关。郭娜 [28] 研究发现，老年肺癌患者的TAP及CEA、NSE、CYFRA21-1水平较正常人升高，同时得出联合检测TAP、CEA、NSE、CYFRA21-1可提高敏感度及特异度。廖信辉 [29] 研究还发现，化疗后TAP水平明显低于化疗前，有胸水或者有远处转移的TAP阳性率较高，提示TAP可以用来检测治疗效果及评估预后。吴海波 [30] 等人研究发现，化疗前后TAP的变化情况与化疗疗效有中等程度的相关性，变化越大，化疗疗效越好，化疗后TAP升高提示疾病进展，同时还发现，化疗前后TAP的变化情况与病理分型无关，但分期越晚，TAP越高。赵璐 [31] 研究发现，TAP在肺癌中高表达，联合检测可提高诊断效能，同时还发现，小细胞肺癌以TAP、NSE升高为主，腺癌以CEA、CA125升高为主，鳞癌以CYFRA21-1升高为主，T3期的肿瘤标志物水平较T2期、T1期更高，这表明TAP等肿瘤标志物的水平与病理类型及临床分期有关。肖骊锦 [32] 研究发现，TAP的曲线下面积最大，灵敏度及特异度最高，高于CEA、ProGRP、CYFRA21-1的灵敏度及特异度，同时发现，TAP水平与肺癌患者的临床分期、淋巴结转移、浸润程度正相关，差异有统计学意义。农雪萍 [33] 发现TAP最佳截断值170与临床正常值121在肺癌的诊断效能方面无统计学差异。

8. 小结及展望

总的来说，血清肿瘤标志物在肺癌的诊断、病理类型、临床分期、疗效及预后方面均有一定的临床价值，单一肿瘤标志物检测的缺点很明显，联合检测可以提高肺癌的诊断效能。我相信，在未来的实践中，肿瘤标志物在肺癌的诊治方面会带来新的突破。

NOTES

^*通讯作者。