1. 引言
小脑梗死发病率相对较低，有报道显示小脑梗死占同期缺血性脑卒中的2%~3% [1] ，临床症状不典型，主要有头晕、头痛、恶心、呕吐、步态不稳等 [2] ；发病的早期症状相对较轻，然而当梗死后水肿的小脑半球压迫第四脑室引起脑积水，或使脑干直接受压，可危及生命 [3] 。
约10%~20%的小脑梗死患者会出现危及生命的水肿 [4] [5] [6] [7] 。欧洲卒中组织(European Stroke Organisation, ESO) [8] ，对易发生脑水肿的小脑梗死患者早期即推荐高渗治疗，以减轻水肿产生的占位效应 [9] ，外科干预治疗主要包括脑室外引流(External Ventricular Drainage, EVD)、枕骨下去骨瓣减压术(Suboccipital Decompressive Craniectomy, SDC)、小脑坏死组织切除术等 [8] ，对于出现临床恶化的大面积小脑梗死患者，即使给予积极的内科治疗，患者死亡率仍高达80% [10] 。2021年中国大面积脑梗死外科治疗指南也指出 [11] ，对于脑干压迫或梗阻性脑积水的患者，考虑手术干预，但患者的选择和最佳的治疗时机仍然不确定。因此，从临床及影像学上寻找可靠的预测指标，早期识别不良预后的小脑梗死患者，降低致残率及死亡率具有很高的临床意义。
脑水肿是脑梗死的生理学标志。低于临界脑血流量阈值(10~15 mL血液/100g脑组织/min)的缺血会导致梗死，并伴有缺血组织的净水摄取(NWU)，导致计算机断层扫描(CT)密度随时间的推移而降低 [12] [13] 。最近国内外研究 [14] [15] [16] 已经证实了，早期病变水摄取率(NWU)是大脑中动脉恶性梗死的早期预测指标，组成每体积脑梗死的NWU可以通过颅脑CT图像分析技术直接测量。研究表明 [17] NWU不仅可以判断急性卒中患者是否处于溶栓时间窗内，而且可以预测大血管闭塞后恶性水肿的发生 [14] [17] 或预后不良的出现 [16] ，为急性缺血性卒中患者临床预后的评估提供必要的信息。对于小脑梗死后，净水摄取率是否可以预测不良的结局，仍不明确，我们假设，从症状发作到CT成像的时间间隔相关的早期梗死病灶内的水摄取率(NWU)可以预测小脑梗死患者不良的临床结局。本研究的目的是比较急性小脑梗死的NWU与急性小脑梗死后恶性病程的其他常见预测因素。
本研究的目的是通过探讨临床和影像上的生物学标志物与急性小脑梗死患者不良预后发生的相关性，验证水摄取率(NWU)作为预测急性小脑梗死患者不良预后的潜在生物标志物的有效性，为临床医师早期判断预后不良发生的风险，以及实施相应治疗决策提供参考依据。
2. 研究对象与方法
2.1. 研究对象
本研究是一项在青岛大学附属医院进行的单中心、回顾性病例分析研究。回顾性收集2013年3月~2022年10月在青岛大学附属医院神经内科住院的急性单纯小脑梗死患者的资料。按照下述纳入和排除标准进行筛选，本研究获得青岛大学附属医院伦理委员会伦理批准，并获得所有患者或其家属的知情同意。
本研究的纳入标准：
1) 年龄 > 18周岁。
2)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准 [18] ，且有颅脑MRI的DWI结合ADC序列和/或颅脑CT证实为急性单纯小脑梗死。
3) 有一般资料、相关实验室检查、心电图、心脏彩超、颈部血管超声等检查结果。
4) 轴位DWI序列上病灶面积最大层面所测最大直径 ≥ 3 cm的患者；
5) 发病24小时内进行颅脑CT (非增强CT)检查，且24~72小时内复查颅脑CT，图像质量清晰。
排除标准：
1) 合并前循环及脑干梗死的患者。
2) 有颅内肿瘤、头部外伤等其他原因导致神经功能缺损的颅脑CT异常结果的患者。
3) 全身严重心、肝、肾衰竭等多种内科疾病的患者。
4) 基线颅脑CT提示有脑出血、蛛网膜下腔出血。
5) 相关临床资料不全及影像质量欠清晰，影响评估的患者。
6) 既往有脑梗死并遗留后遗症，改良Rankin量表(mRS)评分 ≥ 2分；
7) 双侧对称性小脑梗死；
8) 梗死后出血转化；
2.2. 一般资料和临床资料收集
1) 一般资料：年龄、性别；高血压病、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中病史及用药史；吸烟、饮酒史；
2) 入院时的临床表现，主要包括头晕、头痛、恶心呕吐、言语不利、行走不稳、住院时间、出院时间。神经体征的收集：复视、眼震、共济失调。
3) 血液化验：肝肾功能、血脂分析、血糖、血常规等，均在入院后24小时内空腹状态下检验。
4) 影像学资料包括：
① 颅内段椎动脉、基底动脉和颈内动脉狭窄采用MRA进行评估 [19] ，颅外段椎动脉和颈内动脉采用彩色超声 [20] 和/或头颈部计算机断层血管造影(CTA)检查进行评估，当动脉狭窄率 ≥ 50%时定义为动脉狭窄 [21] 。椎动脉狭窄为病灶同侧和/或对侧的颅内和/或外段血管有狭窄、颈内动脉狭窄为颈内动脉的颅内和/或颅外段的血管有狭窄。
② 急性梗死灶最大直径测量：取DWI上梗死灶直径最大层面，测量其最大直径。收集发病到初次颅脑CT的时间；
③ 梗死体积(cm3) = 梗死最大直径 × 横径 × 层数 × (层间距 + 层厚) × 0.5 [22] [23] ，CT层间距即为层厚，计算体积时只需层间距即可。
④ 收集其他影像学资料包括四脑室受压、梗死受累血管、梗阻性脑积水、脑干受压、病因。
5) 入院后评估：由两位经过培训的神经内科医师依据患者临床资料进行以下评估：使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)；入院及出院时格拉斯哥评分(GCS)评估所有研究对象入院时的卒中严重程度；根据TOAST分型进行病因分类 [24] ：
6) 随访：采用电话或门诊(住院)病例系统对患者出院后30天病情进行随访，以出院后30天内是否死亡为评判标准。
2.3. 方法及分组
患者入院后行颅脑CT/MRI后收住神经内科病区，由专业的神经科医师评估NIHSS评分及格拉斯哥评分(GCS评分)，并完善影像学、心电图、血常规、肝肾功能、血糖、凝血功能、心肌酶、电解质等检查；根据患者的病情综合评估，是否溶栓、桥接或直接进行动脉机械取栓等治疗。如无溶栓及血管内治疗的适应症，给予常规抗血小板或抗凝治疗，及其他常规药物治疗。对出现脑水肿的患者给予脱水治疗，出现恶性水肿时，经家属知情同意后，实施去骨瓣减压术或侧脑室外引流术。对于患者出院时死亡的患者，NIHSS为42，GCS为3。
分组：患者临床结局终点由出院时的病情确定 [25] ，“良好结果”被定义为经内科保守治疗，症状好转，出院到康复科行康复治疗或出院回家，而“不良结果”被定义为符合下列条件之一：1) 住院期间死亡；2) NIHSS评分第Ia项意识水平下降至1分或更高，且未发现其他继发恶性原因；3) 入院时或住院期间行后颅窝减压术和或侧脑室外引流术；手术标准为：① 意识水平下降至GCS评分 ≤ 12分，和/或② 小脑梗死引起的脑水肿导致的脑干压迫和/或阻塞性脑积水，征得患者家属的知情同意后 [26] ，根据外科医师的决定，同时或稍后进行脑室引流；4) 住院期间出现神经功能恶化，需要手术治疗，因各种原因拒绝手术治疗，且出院时需要长期护理或需临终关怀患者 [25] 。
2.4. 影像学资料
2.4.1. 磁共振及CT参数
采用美国GE公司3.0T或1.5T磁共振成像仪进行头颅检查。磁共振参数：1.5T DWI参数为：层厚/层间距5.00/6.50 mm。3.0T: DWI参数为：层厚/层间距6.00/7.00 mm。
采用GE Lightspeed 64层螺旋CT进行扫描检查，层间距及层厚均为5 mm。
2.4.2. 图像分析
我们基于入院颅脑CT平扫，使用标准化程序来量化每早期梗死体积的水摄取率(NWU)，即通过密度测量(Dischemic)评估颅脑CT平扫中的早期低衰减梗死(核心病变)。
首先用ImageJ软件打开24小时内的基线CT，如基线CT早期低密度不明显的患者，使用24~72小时的随访CT的相应层面来确定 [15] ；打开24~72小时随访CT相应的层面，确定梗死灶所在区域，在基线CT上手动勾画出梗死灶的区域，并在20到80 Hounsfield单位之间采样 [16] (为了排除脑脊液和钙化灶的影响)，避开脑沟、脑回，然后通过软件MatlabR2020a测算各层面早期低衰减区域的平均灰度值，即为患侧灰度值，再通过软件镜像出对侧的正常组织，将感兴趣的镜像区域(ROI)反向放置在对侧(Dnormal)的正常组织内，并测算其平均灰度值，为健侧灰度值。然后使用两种密度测量(Dnormal和Dischemic)来计算定量NWU，应用公式[水摄取率(%) = 1 − 患侧灰度值/健侧灰度值] [27] ；这样测算出各梗死层面的水摄取率，最后再计算各层面的平均值得到最终的水摄取率。图1显示了一个层面的图像的勾画方法。
注：红色为梗死灶，绿色为镜像的对侧正常组织，根据24~72小时CT确定梗死范围，在24小时内基线CT患侧勾画出相应梗死区域，软件自动镜像出对侧健侧区域，并最终计算患侧、健侧灰度值及水摄取率。
Figure 1. The method of delineating the infarcted area and the contralateral area of the mirror image
图1. 梗死区域及镜像对侧区域的勾画方法
2.5. 统计学方法
采用SPSS25.0统计软件进行统计学分析，评估入院时NWU和临床和影像上的替代变量区分预后良好和预后不良的患者的能力。采用多因素Logistic回归对与不良预后相关的危险因素进行分析；同时绘制受试者工作特征(ROC)曲线，并计算曲线下面积AUC。
3. 结果
在373例急性小脑梗死患者中，根据入组和排除标准，共纳入76例患者，其中预后良好组48例(63.2%)，预后不良组28例(36.8%)，平均年龄为(62.25 ± 11.16)岁，男性55例(72.4%)，女性21例(27.6%)，DWI上梗死体积范围在(0.28~53.20) cm3。其中外科手术干预了22例，住院期间临床死亡5例，出院30天内死亡6例。
3.1. 急性小脑梗死患者一般资料及临床治疗情况
Table 1. Comparison of general characteristics, clinical manifestations, and treatment outcomes between the group with good prognosis and the group with poor prognosis in patients with acute cerebellar infarction
表1. 急性小脑梗死患者预后良好组和预后不良组的一般特征及临床表现及治疗情况的比较
注：a：χ2检验的χ2值；b：两独立样本t检验的t值；c：Mann-Whitney U检验的Z值；GCS评分：格拉斯哥昏迷评分。
对小脑梗死患者中预后良好组和预后不良组的一般资料和临床表现及治疗情况进行单因素分析，入院或干预前GCS评分，在预后良好组中位数为[15 (15, 15)]分，预后不良组中位数为[13 (12, 15)]分，两组差异有统计学意义(P < 0.001)；共济失调在预后良好组中位数为[35 (72.9)]例，预后不良组中位数为[17 (60.7)]，两组差异有统计学意义(P = 0.034)；血葡萄糖在预后良好组中位数为[6.3 (5.20, 8.75)] mmol/L，预后不良组中位数为[7.42 (6.05, 11.64)] mmol/L，两组差异有统计学意义(P = 0.049)；
出院GCS评分及住院天数在两组差异均有统计学意义(P < 0.001)；年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、房颤、烟酒史、头晕、行走不稳、眼震、复视、血脂分析在两组无统计学差异(P > 0.05)。见表1。
3.2. 急性小脑梗死患者预后良好组和预后不良组影像学资料比较
对急性小脑梗死患者预后良好组和不良组的影像学资料进行单因素分析，DWI梗死体积预后良好和不良组中位数为[12.6 (7.0, 19.10)] cm3和[33.6 (22.4, 44.45)] cm3；DWI上最大直径，预后良好组中位数为[4.35 (3.78, 4.98)] cm，预后不良组[5.25 (4.9, 5.58)] cm；第四脑室受压变形，在预后良好组有13例(27.1%)，在预后不良组有22例(78.6%)，以上三变量在两组差异均有统计学意义(P < 0.001)。
在TOAST病因学分型中，各分型在两组差异均无统计学意义(P > 0.05)；椎动脉狭窄在预后良好组有32例(68.1%)，预后不良组有25例(92.6%)，两组差异有统计学意义(P = 0.016)；基底动脉狭和颈内动脉系统狭窄在两组差异无统计学意义(P > 0.05)；
基于颅脑CT的水摄取率，在预后良好组平均值为(8.03 ± 3.25)%，在预后不良组平均值为(16.28 ± 4.52)%，两组差异有统计学意义(P < 0.001)；水摄取率/时间在预后良好组中位数为[0.83 (0.63, 1.09)]%/h；在预后不良组中位数为[0.78 (0.63, 1.00)]%/h，两组差异无统计学意义(P = 0.722)；水摄取率/log(时间 + 1)在预后良好组中位数为[7.41 (5.41, 9.81)]%/log(h)，在预后不良组中位数为[9.76 (7.59, 12.49)]%/log(h)，两组差异有统计学意义(P < 0.001)。见表2。
Table 2. Comparison of imaging data between the group with good prognosis and the group with poor prognosis in acute cerebellar infarction
表2. 急性小脑梗死预后良好组和预后不良组影像学资料比较
注：a：χ2检验的χ2值；b：两独立样本t检验的t值；c：Mann-Whitney U检验的Z值；DWI：磁共振弥散成像；TOAST分型：Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment；PICA：小脑后下动脉；AICA：小脑前下动脉；SCA：小脑上动脉。
3.3. 急性小脑梗死患者预后良好组和预后不良组Logistics多因素回归分析
Table 3. Multivariate logistic regression analysis of adverse prognosis in patients with acute cerebellar infarction
表3. 急性小脑梗死患者不良预后的多因素Logistics回归分析
注：DWI：磁共振弥散成像；GCS评分：格拉斯哥昏迷评分。
从单因素分析中筛选出有统计学意义的变量，进行共线性诊断及相关系数分析，去除共线性较高的混杂变量后，进行多因素Logistic逐步回归分析。由于DWI梗死最大直径与DWI梗死体积，两变量代表意义相似，故单独放入DWI梗死体积。最终纳入第四脑室受压变形、DWI梗死体积、水摄取率、血糖、共济失调、椎动脉狭窄、入院或干预前GCS评分进行多因素Logistic 回归分析。
结果显示：入院或干预前GCS评分(OR: 0.278, 95% CI: 0.088~0.885, P = 0.030)，是不良预后的保护性因素，具有统计学意义；DWI梗死体积(OR: 0.640, 95% CI: 0.419~0.978, P = 0.039)，增加预后不良的可能，具有统计学意义；水摄取率(OR: 5.672, 95% CI: 1.458~22.071, P = 0.012)增加预后不良的可能，具有统计学意义；以上因素是急性小脑梗死患者预后不良的独立危险因素。去除混杂因素的影响后，年龄、四脑室挤压变形、共济失调、血糖、椎动脉狭窄均不是急性小脑梗死患者预后不良的独立危险因素。见表3。
3.4. 与急性小脑梗死患者不良预后相关的危险因素的ROC曲线
基于ROC曲线，水摄取率对于急性小脑梗死不良预后的预测效能较好，AUC达到0.920，显著高于其他因素(基于磁共振的DWI上梗死面积、入院或干预前GCS评分的AUC分别为0.894、0.224)。水摄取率最佳截断值为11.50%，即当水摄取率 ≥ 11.50%时，高度怀疑不良预后的发生，敏感度为0.893，特异度为0.875。DWI上梗死体积最佳截断值为19.88 cm3，即当DWI上的梗死体积为19.88 cm3时，高度怀疑为预后不良的发生，敏感度为0.893，特异度为0.812。入院或干预前GCS评分曲线下面积为0.224，不能预测不良预后的发生。详见图2及表4。
Figure 2. Receiver working characteristic curves evaluating the predictive ability of infarct volume, water uptake rate, and pre admission or pre intervention GCS score on adverse prognosis based on brain magnetic resonance imaging in DWI
图2. 评估基于颅脑磁共振的DWI上梗死体积、水摄取率、入院或干预前GCS评分对不良预后的预测能力的受试者工作特征曲线
注：DWI：磁共振弥散成像；GCS评分：格拉斯哥昏迷评分。
3.5. 水摄取率与时间的(非)线性模型的ROC曲线
Figure 3. Receiver working characteristic curves evaluating the predictive ability of water uptake rate and water uptake rate/time, water uptake rate/log(time + 1) for poor prognosis in acute cerebellar infarction
图3. 评估水摄取率与水摄取率/时间、水摄取率/log(时间 + 1)对急性小脑梗死不良预后的预测能力的受试者工作特征曲线
基于颅脑CT的病变脑组织水摄取率及其线(非)性关系，绘制了ROC曲线，来比较水摄取率、水摄取率/时间、水摄取率/log(时间 + 1)三者的AUC，结果分别为0.920，0.525，0.831；因此，水摄取率与水摄取率/log(时间 + 1)均具备较好的预测效能，而代表水摄取率与时间呈线性关系的水摄取率/时间则不具备。详见图3及表5。
3.6. 小结
水摄取率、DWI上梗死体积是急性小脑梗死患者发生预后不良的一个重要预测指标。水摄取率最佳截断值为11.50%，即当水摄取率≥11.50%时，高度怀疑不良预后的发生，敏感度为0.893，特异度为0.875。DWI上梗死体积最佳截断值为19.88 cm3，即当DWI上的梗死体积为19.88 cm3时，高度怀疑为预后不良的发生，敏感度为0.893，特异度为0.812。可以帮助识别具有不良预后风险的患者，以考虑进一步的治疗措施及是否需要外科手术干预。
4. 讨论
本研究的目的是探讨水摄取率在急性小脑梗死患者的不良预后发生中的预测价值。有研究报道 [28] ，小脑梗死的平均发病年龄为70岁；本研究中病例平均发病年龄是(62.25 ± 11.16)岁，与该报道相近。有研究发现 [29] [30] ，小脑梗死男性明显高于女性，本组数据也显示男女比例为3.22:1，考虑与男性吸烟、大量饮酒等不良嗜好有关。
我们的研究目的是早期梗死灶的定量水摄取(NWU)作为急性小脑梗死不良预后的成像生物标志物和潜在预测指标。我们的主要发现是，表2和表3所示，在多因素Logistics回归分析中，水摄取率是不良预后的独立预测因素(OR: 5.672, 95% CI: 1.458~22.071, P = 0.012)，NWU在早期梗死中的程度有助于预测恶性梗死，在从症状出现到CT成像的时间间隔内(该研究选取24小时内的)，绝对NWU ≥ 11.50%的梗死病变确定了具有较高辨别力的恶性病程患者(图2)，这一结果与前循环的相关研究 [16] ，水摄取率在恶性大脑中动脉梗死中的预测的水摄取率的最佳截断值(12.7%)稍微低一些，可能与研究的样本选择及研究的时限不同，再就是前循环梗死和后循环梗死的差异所致。有研究 [14] ，关于NWU在急性前循环大面积脑梗死患者发生恶性水肿的预测作用，其NWU的最佳截断值(13.08%)要稍高一些，考虑可能是研究设计的结局终点不同所致，其次是前后循环不同的解剖差异方面有影响。
在病理生理学上，脑组织水肿肿胀的速率是自限性的，这意味着非线性模型可以更多地描述水摄取和时间的关系 [31] [32] [33] ，我们通过绘制ROC曲线，发现水摄取率与水摄取率/log(时间 + 1)均具备较好的预测效能，而代表水摄取率与时间呈线性关系的水摄取率/时间则不具备(图3)，因此我们认为NWU每次的动态变化是不良预后的风险。这与前循环类似的研究 [14] 相同，而与Gabriel Broocks等的研究 [15] 不同，他们的结果是水摄取率、水摄取率/时间、水摄取率/log(时间 + 1)都具有较好的预测恶性水肿的价值，这可能与其研究的时限(他们研究在发病6 h以内的)选择及样本量选择有关。
NWU作为恶性梗死的预测因子依赖于早期梗死灶大小作为最重要的协变量 [16] 。本研究中，早期病变体积 ≈ 19.88 cm3及以上可能预示着不良预后的发生。该研究中所有患者的平均NWU为11.10%，预后良好组和预后不良组的平均NWU (分别为8.03% ± 3.25%和16.28% ± 4.52%)。因此，NWU可以增强对不良预后的预测，因为它除了早期梗死病变大小外，还为基于CT的评估增加了进一步的病理生理成像维度。
我们的研究有局限性：首先，不良预后患者的数量相对较低，小脑梗死患者的代表性选择可能因单中心偏倚而产生偏差；其次，对于极端数据，梗死体积和NWU对不良预后的预测概率可能会失真，CT密度测量的不准确可能会导致进一步的方法学限制，这可能是不准确的，尤其是在早期入院的小病变NECT中。最重要的是，我们排除了双侧对称性的小脑梗死，这一部分患者在临床中并不少见，我们研究中双侧小脑梗死患者有72例(19.3%)；还有由于测量方法的受限，我们排除了出血转化的患者，出血转化可能是预后不良的一个指标，依据目前的水摄取率的测算方法，无法在上述患者中实现，以及影响预后的还有侧支循环的情况、3个月的功能预后情况等因素未参考在内，因此，希望以后实现技术的突破，能尽可能全面的收集患者相关资料，进行大型前瞻性研究是有必要的。
综上所述，我们研究发现，水摄取率、DWI上梗死体积是急性小脑梗死患者发生预后不良的一个重要预测指标。水摄取率最佳截断值为11.5%，即当水摄取率 ≥ 11.50%时，高度怀疑不良预后的发生，敏感度为0.893，特异度为0.875。DWI上梗死体积最佳截断值为19.88 cm3，即当DWI上的梗死体积为19.88 cm3时，高度怀疑为预后不良的发生，敏感度为0.893，特异度为0.812。可以帮助识别具有恶性风险的患者，指导进行脱水治疗及手术等方式的选择，以有更好的临床结果和生存率。
5. 结论
基于颅脑CT的早期梗死病灶NWU定量是急性小脑梗死患者发生预后不良的重要预测指标，除早期梗死体积外，早期病灶NWU的测定有助于识别神经系统恶化风险的患者，以考虑进一步的治疗措施及是否需要外科手术干预。
NOTES
*通讯作者。