泰它西普治疗SLE合并抗磷脂抗体综合征患者的疗效观察

The Efficacy of Telitacicept in the Treatment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus Combined with Antiphospholipid Syndrome

摘要: 目的：本研究旨在评估泰它西普(Telitacicept, TA)、贝利尤单抗(Belimumab, BEL)与传统治疗在系统性红斑狼疮(SLE)合并抗磷脂抗体综合征(APS)患者中的临床效果与安全性。方法：通过随机分配30名SLE-APS患者到TA组、BEL组及传统治疗组，比较治疗3个月及6个月后的SLEDAI-2000评分、外周血抗ds-DNA、外周血BLYS水平、外周血APRIL水平、抗磷脂抗体水平及B、T淋巴细胞绝对值变化。结果：治疗后TA组与传统治疗组相比，在SLEDAI-2000评分、外周血抗ds-DNA、外周血β2GPI-IgG、B淋巴细胞绝对计数以及外周血BLYS水平、外周血APRIL水平方面差异均有统计学意义(P < 0.05)。与使用BEL组相比，在外周血β2GPI-IgG、外周血APRIL水平方面也显示出统计学差异(P < 0.05)。三组患者的不良反应差异无统计学意义。结论：泰它西普对于SLE-APS患者具有良好的临床疗效，为SLE-APS个体化治疗策略提供了新选择。

Abstract: Objective: This study aimed to evaluate the clinical efficacy and safety of telitacicept (TA), belimumab (BEL), and conventional therapy in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) combined with antiphospholipid syndrome (APS). Methods: Thirty SLE-APS patients were randomly assigned to the TA group, BEL group, and conventional treatment group. The changes in SLEDAI-2000 scores, peripheral blood anti-ds-DNA, peripheral blood BLYS levels, peripheral blood APRIL levels, antiphospholipid antibody levels, and absolute counts of B and T lymphocytes were compared after 3 and 6 months of treatment. Results: After treatment, there were statistically significant differences in the SLEDAI-2000 scores, peripheral blood anti-ds-DNA, peripheral blood β2GPI-IgG, absolute count of B lymphocytes, peripheral blood BLYS levels, and peripheral blood APRIL levels between the TA group and the conventional treatment group (P < 0.05). There were also statistical differences in peripheral blood β2GPI-IgG and peripheral blood APRIL levels when compared with the BEL group (P < 0.05). There was no statistical difference in adverse reactions among the three groups. Conclusion: Telitacicept has good clinical efficacy in patients with SLE-APS, providing a new option for individualized treatment strategies for SLE-APS.

1. 引言

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以自身免疫反应性炎症为特征的弥漫性结缔组织病，其病因和发病机制复杂，涉及基因、免疫调节及环境因素 ‎[1] 。SLE的发展与自身细胞凋亡异常、凋亡碎片清除缺陷有关，导致自身抗原过度暴露，进而引起免疫系统异常反应 ‎[2] 。SLE主要影响皮肤、肌肉、肺、肾和中枢神经系统等 ‎[3] ‎[4] 。B细胞在SLE病程中发挥关键作用 ‎[5] 。SLE患者伴有抗磷脂抗体综合征(APS)时常疗效不佳，预后不良 ‎[6] 。当前，SLE治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂等 ‎[7] ，但这些传统治疗方案疗效有一定的局限性且副作用较大 ‎[8] 。

贝利尤单抗(BEL)是全球首个被批准用于治疗SLE的生物制剂 ‎[9] ‎[10] ，靶向B淋巴细胞刺激因子(外周血BLYS)通过抑制B淋巴细胞成熟从而缓解SLE的病情，于2011年美国FDA获批上市，用于治疗SLE ‎[11] ‎[12] 。然而，SLE-APS患者治疗选择有限，主要依赖糖皮质激素和抗凝药物 ‎[13] ‎[14] 。泰它西普(Telitacicept, TA)为我国自主研发靶向B细胞的创新药，通过阻断外周血BLYS和增殖诱导配体(外周血APRIL)的作用，减轻炎症反应，于2021年3月在中国批准上市 ‎[15] ‎[16] ‎[17] ‎[18] 。泰它西普已显示对中重度SLE有效，但针对SLE-APS患者的研究尚不明确 ‎[19] 。

本研究小样本临床观察比较泰它西普、贝利尤单抗和传统治疗对SLE-APS患者的疗效和安全性，评估治疗前后临床指标、疾病活动度、T、B淋巴细胞亚群及外周血BLYS和外周血APRIL水平的变化，旨在探讨泰它西普治疗SLE-APS的临床有效性和安全性 ‎[20] 。

2. 实验方法

2.1. 研究设计

本研究选取2022年1月30日至2023年6月30日间，于威海市中心医院收集30例SLE-APS患者病例。经过伦理审查和患者知情同意，患者随机分配至TA组、BEL组及传统治疗组。

2.2. 纳入与排除标准

纳入标准：1) 确诊为SLE，诊断符合1997年的美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准。2) 年龄18~65岁。3) 应用稳定的SLE治疗方案，入组者需在生物制剂(泰它西普、贝利尤单抗)治疗前至少1个月接受标准治疗。稳定的标准疗法包括以下单独或一起使用的药物如糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢菌素；4) 在筛查时SLEDAI-2000评分> 6。5) 抗核抗体阳性或抗dsDNA抗体阳性。6) 合并抗磷脂抗体综合征应符合诊断标准：即符合一条临床标准以及一条实验室标准。

排除标准：最近2个月内有严重狼疮性肾炎(定义为尿蛋白 > 6 g/24小时或血清肌酐 > 2.5 mg/dL)或≥14天接受大剂量皮质激素(泼尼松 > 100 mg/天或等量)；严重中枢神经系统疾病、重要器官疾病。严重肝病、活动性感染。怀孕或哺乳，计划生育。

2.3. 临床治疗方案

BEL组：10 mg/kg，起始后每2周一次，前3次每2周给药一次，随后每4周给药一次。TA组：160 mg/次，每周一次。传统治疗组：糖皮质激素加免疫抑制剂。

2.4. 疗效与安全性评估

有效性评估：基于SLEDAI-2000评分、抗磷脂抗体、自身抗体、免疫球蛋白、补体水平、炎症指标、尿蛋白等在入组后3个月、6个月的变化。

安全性评估：比较三种治疗方案的不良反应发生率。

2.5. 数据采集与实验技术

数据采集：包括患者基本信息、实验室指标、不良反应，通过晨起空腹静脉血样本收集。

2.6. 实验技术

ELISA法检测外周血BLYS、外周血APRIL水平。流式细胞术分析淋巴细胞亚群。化学发光法检测抗心磷脂抗体等。实验过程包括样本准备、抗体标记、洗涤和重悬、上机准备、仪器校准、数据分析和结果解释。

2.7. 统计学分析

计数资料以频数和百分比表示，组间差异通过卡方检验或Fisher精确检验分析。计量资料的正态分布性通过Shapiro-Wilk方法检验。正态分布的计量资料用均值 ± 标准差(Mean ± SD)描述，通过t检验比较组间差异；非正态分布的计量资料用中位数及四分位数(Median, Q1~Q3)表示，采用Mann-Whitney U检验比较组间差异。相关性通过Pearson方法分析，相关系数范围为−1至+1，负值表示负相关，正值表示正相关，绝对值越大相关性越强。所有测试为双侧，以α = 0.05为显著性水平，P < 0.05表示统计学显著。统计分析使用SPSS软件(版本21.0)，数据可视化使用R软件(版本4.2.0)。

3. 结果

3.1. 患者基本资料比较

患者服药前一般资料(年龄、性别、体重指数、病程)对比，无统计学差异(P > 0.05)。患者服药前实验室资料(血沉、尿蛋白、ds-DNA、免疫球蛋白、补体C3)对比无明显统计学差异(P > 0.05)。如表1所示。

Table 1. Comparison of general information and experimental indicators of the three groups of patients before taking medication

表1. 三组患者服药前一般资料及实验指标比较

SLE患者入组基线时实验室检查(APS、外周血BLYS/外周血APRIL、T/B淋巴细胞绝对值)对比无明显统计学差异(P > 0.05)。如表2所示。

Table 2. Comparison of SLEDAI-2000, APS results, peripheral blood BLYS/peripheral blood APRIL, and T/B lymphocyte absolute value indicators at baseline among the three groups of patients

表2. 三组患者入组基线时SLEDAI-2000、APS结果、外周血BLYS/外周血APRIL、T/B淋巴细胞绝对值指标比较

3.2. 患者用药后实验室指标对比

Table 3. Comparison of APS results and SLEDAI-2000 in three groups of patients 3 months after treatment

表3. 三组患者用药后3个月APS结果与SLEDAI-2000对比

Table 4. Comparison of ds-DNA, peripheral blood BLYS/peripheral blood APRIL levels and absolute value of T/B lymphocytes in three groups of patients 3 months after treatment

表4. 三组患者用药后3个月ds-DNA、外周血BLYS/外周血APRIL水平与T/B淋巴细胞绝对值结果对比

Table 5. Comparison of APS results and SLEDAI-2000 among three groups of patients 6 months after treatment

表5. 三组患者用药后6个月APS结果与SLEDAI-2000对比

Table 6. Comparison of ds-DNA, peripheral blood BLYS/peripheral blood APRIL levels and absolute value of T/B lymphocytes in three groups of patients 6 months after treatment

表6. 三组患者用药后6个月ds-DNA、外周血BLYS/外周血APRIL水平与T/B淋巴细胞绝对值结果对比

患者用药后3个月实验室指标对比：TA组与BEL组对比外周血β2GPI-IgG具有统计学差异(P < 0.05)，分别如图2所示；TA组与传统治疗组比较外周血β2GPI-IgG、SLEDAI-2000评分有统计学意义(P < 0.05)，分别如图1~5所示；BEL组与传统治疗组比较外周血β2GPI-IgG、ds-DNA均有统计学意义(P < 0.05)分别如图1~5所示。以上用药后3个月实验室指标对比结果如表3、表4所示。

用药后6个月实验室指标对比：TA组与BEL组比较外周血β2GPI-IgG水平有统计学意义(P < 0.05)，分别如图2所示；TA组与传统治疗组比较外周血β2GPI-IgG、SLEDAI-2000评分、ds-DNA均有统计学意义(P < 0.05)，分别如图2、图4、图5所示；BEL组与传统治疗组比较外周血β2GPI-IgG、SLEDAI-2000 评分、ds-DNA，均有统计学意义(P < 0.05)，分别如图2、图4、图5所示。以上用药后6个月实验室指标对比结果如表5、表6所示。

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比无统计学意义，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义。

Figure 1. Histogram of ACA-IgG expression ratio in each group

图1. ACA-IgG在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。

Figure 2. Histogram of peripheral blood β2GPI-IgG expression ratio in each group

图2. 外周血β2GPI-IgG在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比无统计学意义，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比无统计学意义，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。

Figure 3. Histogram of LA expression ratio in each group

图3. LA在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。

Figure 4. Histogram of expression ratio of SLEDAI-2000 in each group

图4. SLEDAI-2000在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义。

Figure 5. Histogram of ds-DNA expression ratio in each group

图5. ds-DNA在各组中的表达比例柱状图

3.3. 各组患者淋巴细胞绝对值、外周血BLYS/外周血APRIL对比

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义。

Figure 6. Histogram of expression ratio of peripheral blood BLYS in each group

图6. 外周血BLYS在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)。

Figure 7. Histogram of expression ratio of peripheral blood APRIL in each group

图7. 外周血APRIL在各组中的表达比例柱状图

注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比有统计学意义(P < 0.05)，传统治疗组与BEL组对比有统计学意义(P < 0.05)，TA组与BEL组对比无统计学意义(P > 0.05)。

Figure 8. Histogram of expression ratio of absolute value of B lymphocytes in each group

图8. B淋巴细胞绝对值在各组中的表达比例柱状图

注：T注：注：Tradition：传统治疗组，BEL：贝利尤单抗(BEL)组，TA：泰它西普(TA)组。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。用药后3个月，传统治疗组与TA组对比无统计学意义，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。用药后6个月，传统治疗组与TA组对比无统计学意义，传统治疗组与BEL组对比无统计学意义，TA组与BEL组对比无统计学意义。

Figure 9. Histogram of expression ratio of absolute value of T lymphocytes in each group

图9. T淋巴细胞绝对值在各组中的表达比例柱状图

患者用药前淋巴细胞亚群中B淋巴细胞绝对值、T淋巴细胞绝对值、外周血BLYS及外周血APRIL水平无统计学差异(P > 0.05)。如表2所示。

用药后3个月TA组与BEL组比较：外周血APRIL水平具有统计学差异(P < 0.05)；TA组与传统治疗组比较：外周血APRIL水平、B淋巴细胞绝对值有统计学意义(P < 0.05)；BEL组与传统治疗组比较：外周血BLYS水平、B淋巴细胞绝对值均有统计学意义(P < 0.05)。如表3、表4所示。如图6~9所示。

用药6个月TA组与BEL组比较：外周血APRIL水平有统计学意义(P < 0.05)；TA组与传统治疗组比较：B淋巴细胞绝对值以及外周血BLYS水平、外周血APRIL水平均有统计学意义(P < 0.05)；BEL组与传统治疗组比较：外周血BLYS水平、B淋巴细胞绝对值均有统计学意义(P < 0.05)。如表5、表6所示。如图6~9所示。

3.4. 患者用药后不良反应与相关性分析

Table 7. Statistics of adverse reactions of three groups of patients after medication

表7. 三组患者用药后不良反应统计

注：图中的数值是两两变量之间的相关性系数。从图中可知，SLEDAI-2000与APS相关抗体、B淋巴细胞绝对值、ds-DNA、BLyS/APRIL两两变量之间的相关性系数均大于0.5 (P < 0.05)，它们之间具有较强的相关性。

Figure 10. Correlation of various variables

图10. 各个变量的相关性

患者用药后6个月不良反应(感染、过敏反应)无明显统计学差异(P > 0.05)。患者APS与B淋巴细胞绝对值指标之间的相关性系数均大于0.5 (P < 0.05)，它们之间具有较强的相关性。如表7所示。如图10所示。

4. 讨论

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫疾病，其特点是多系统和器官受累、反复发作与缓解。大约20%~40%的SLE患者表现出抗磷脂抗体(aPL)阳性，而这部分患者中有50%~70%可能在20年的随访期间发展为抗磷脂抗体综合征(APS)。APS的主要表现为血栓形成和妊娠并发症，其产生原因可能主要由CD20阴性的B细胞产生 ‎[21] 。研究指出，B细胞的产生、增殖、发育与aPL的多少具有相关性 ‎[22] ，是影响SLE合并APS (SLE-APS)患者病情严重程度和预后的重要因素 ‎[23] 。

在探索SLE-APS的病理机制中，实验研究表明，aPL的主要组分，包括抗心磷脂抗体(ACA)、β2糖蛋白I抗体(β2GPI)和狼疮抗凝物(LA)，在APS的诊断、预后评估及治疗效果评价中占据核心地位 ‎[24] 。aPL诱导血栓形成的机制被认为是一种血管炎性反应，其特点是磷脂结合蛋白和附着在细胞膜的抗原与aPL抗体结合，从而导致凝血反应激活，最终发生病理性血栓或妊娠。这一过程主要是由于β2糖蛋白I (β2-Giycoprotein I, β2GPI)介导的凝血机制的激活，β2GPI是由5个不同的结构域组成的糖蛋白，而DI结构域在aPL的诱导下可能产生构象发生改变，从而使得β2GPI与内皮细胞表面的膜联蛋白II结合形成β2GPI一膜联蛋白复合物，进而激活内皮细胞释放组织因子，同时aPL使得膜蛋白的发生改变，抗凝作用减弱，促使了血栓的进一步形成 ‎[25] ‎[26] ‎[27] ‎[28] 。

近年来，随着对SLE-APS发病机制的深入研究，外周血APRIL通路成为新的研究焦点 ‎[29] 。外周血APRIL通路最早发现于肺癌、胃癌、乳腺癌各种实体肿瘤组织以及血液系统恶性肿瘤中。而与外周血BLYS高度同源的外周血APRIL，在免疫细胞中的高表达与B细胞的形成、增殖、分化关系密切 ‎[30] ，成为抑制B细胞增殖与分化的有效靶点 ‎[31] 。

BEL是首个作用于外周血BLYS的抑制剂，它是一种重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体 ‎[32] 。这种药物通过与可溶性外周血BLYS高亲和力结合并抑制其活性，从而抑制B细胞的存活，减少血清中的自身抗体 ‎[33] 。尽管BEL作为首个外周血BLYS抑制剂为SLE治疗提供新选择，但其对APS的治疗效果有限 ‎[34] ‎[35] ‎[36] ‎[37] 。泰它西普的独特作用机制，即阻断外周血BLYS和外周血APRIL，提供了对SLE-APS更为全面的治疗策略 ‎[38] ‎[39] ‎[40] 。

泰它西普(Telitacicept, TA)，是国产的B细胞靶向生物制剂，通过阻断外周血BLYS和外周血APRIL双通路，有效抑制B细胞的增殖与分化 ‎[38] 。与此同时，实验研究也表明泰它西普能有效降低aPL相关抗体水平，为治疗SLE-APS提供了新的可能性 ‎[41] ‎[42] ‎[43] ‎[44] 。本研究通过比较泰它西普、BEL和传统治疗对SLE-APS患者的影响，发现泰它西普确实能有效降低aPL相关抗体水平。

本研究结果表明，TA组对活动性SLE-APS患者的治疗有效性优于传统治疗组和BEL组，能更有效控制病情，减轻APS相关抗体，展示了成为SLE-APS患者新治疗选择的潜力。然而，由于本研究样本量数目偏少结果，仍需多中心大样本的研究验证。

5. 结论

泰它西普相比贝利尤单抗治疗及传统治疗方案能够显著降低B淋巴细胞绝对值及β2GPI-IgG和APRIL水平，治疗有效、安全。

NOTES

^*通讯作者。