卵巢不敏感综合征(ROS)的综合诊断:附1例ROS合并高雄激素血症报道
Comprehensive Diagnosis of Ovarian Insensitivity Syndrome (ROS): A Case Report of ROS with Hyperandrogenemia
DOI: 10.12677/acm.2024.1451582, PDF, HTML, XML, 下载: 25  浏览: 58 
作者: 曾豪坤, 陈广树, 冉建民:暨南大学附属广州红十字会医院内分泌科,广东 广州
关键词: 卵巢不敏感综合征高雄激素血症诊断Ovarian Insensitivity Syndrome Hyperandrogenism Diagnosis
摘要: 卵巢不敏感综合征(ROS)是由于卵巢组织对卵泡刺激素(FSH)和(或)黄体生成素(LH)不敏感引起的高促性腺激素性闭经或月经稀发、不孕的一种女性生殖内分泌疾病。临床罕见,症状缺乏特异性,易和卵巢早衰、多囊卵巢综合征等相混淆。本文通过1例25岁女性患者的诊断过程探讨ROS的综合诊断措施。我们认为对于高促性腺激素性月经异常的年轻女性,尤其FSH升高为主者,在排除卵巢器质性病变的基础上,如抗苗勒管激素(AMH)正常,就应考虑ROS,FSH及LH受体基因测序有助于诊断确立。
Abstract: Ovarian insensitivity syndrome (ROS) is a female reproductive endocrine disease caused by high gonadotropin-induced amenorrhea, infrequent menstruation, and infertility due to the insensitivity of ovarian tissue to follicle stimulating hormone (FSH) and/or luteinizing hormone (LH). Clinically rare, the symptoms lack specificity and are easily confused with premature ovarian failure, polycystic ovary syndrome, etc. This article explores the comprehensive diagnostic measures for ROS through the diagnostic process of a 25-year-old female patient. We believe that for young women with high gonadotropin-induced menstrual abnormalities, especially those with elevated FSH, on the basis of excluding ovarian organic lesions, such as normal anti Mullerian hormone (AMH), ROS, FSH, and LH receptor gene sequencing should be considered to help establish diagnosis.
文章引用:曾豪坤, 陈广树, 冉建民. 卵巢不敏感综合征(ROS)的综合诊断:附1例ROS合并高雄激素血症报道[J]. 临床医学进展, 2024, 14(5): 1526-1530. https://doi.org/10.12677/acm.2024.1451582

1. 引言

卵巢不敏感综合征(ROS)是由于卵巢组织对卵泡刺激素(FSH)和/或黄体生成素(LH)不敏感引起的高促性腺激素性闭经或月经稀发、不孕的一种女性生殖内分泌疾病,也称卵巢抵抗综合征及Savage综合征,由Jones和Ruehsen于1967年首次发现并报道 [1] 。其发病机制可能包括促性腺激素受体基因突变、卵巢局部调节因子异常等 [2] 。本病罕见,月经不规则这一非特异性症状经常是育龄女性的首发临床表现,患者性腺激素及促性腺激素检查特点与早发性卵巢功能不全(POI)相似,容易误诊和漏诊,尤其是轻型者。本文通过分析1例ROS合并高雄激素血症患者的诊断过程,探讨ROS的综合诊断措施。

2. 主要病例资料

患者女性,25岁,因“月经周期延长2年”来就诊。患者10岁月经初潮,当时月经周期多为30~35天,每周期行经5~7天,经量偏多,伴有痛经。2年前月经周期逐渐延长,多于45天左右,最长达52天,经量正常。无畏寒、乏力,无视野缺损,无潮热、出汗等不适,无多毛、痤疮、声音低沉等表现。2年前外院查血FSH:20 IU/L,LH正常(不详),医生建议“雌激素替代治疗”,但患者未予执行。半年前来我院妇科就诊,查性腺激素结果为:FSH:19.37 IU/L、LH:2.09 IU/L、催乳素(PRL):4.29 ug/L、雌二醇(E2):45.30 ng/L、睾酮(T):1.33 ug/L;腹部B超提示子宫及双侧附件未检异常。考虑“多囊卵巢综合征可能”,常规服用“达英-35”,共4个周期,期间月经来潮规律。

既往有“桥本甲状腺炎并亚临床甲状腺功能减退”病史7年,近期服用左旋甲状腺素(L-T4):50 μg/d,复查促甲状腺激素(TSH):2.16 mIU/L,游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)均正常。患者未婚未育,无性生活史。患者无兄弟姐妹,父母非近亲结婚;母亲已故,月经情况不详,怀孕时无“男性化”表现。

入院查体:BP 132/72 mmHg,体重指数(BMI) 20 kg/m2;面部及四肢无畸形;躯干及四肢毛发分布基本正常;甲状腺I度大,质稍韧,表面光滑,未及结节;双侧乳房发育正常;双肺呼吸音清,心率72次/分,律齐;腹部无明显异常;阴毛分布正常;外生殖器未见明显异常。

3. 主要实验室及功能检查资料

性腺激素与卵巢功能相关:LH:2.87 IU/L、FSH:22.90 IU/L、孕酮:1.52 ug/L、PRL:19.01 ug/L、E2:50.91 ng/L、T:1.44 ug/L;抗苗勒管激素(AMH):3.440 ng/ml,于年龄段正常范围。抗卵巢抗体IgG及IgM均阴性。

肾上腺功能相关:血硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S):1969.40 ng/ml,于正常范围;完善血皮质醇节律、24 h尿游离皮质醇;血甲氧基及去甲氧基肾上腺素、尿儿茶酚胺、卧立位醛固酮测定等均无明显异常。

生化检测及糖代谢相关:75 g葡萄糖耐量试验及胰岛素释放实验示正常血糖及胰岛素分泌模式。血肝肾功能、电解质等指标均于正常范围。尿蛋白阴性,24尿生化检查无明显异常。

影像学检查:垂体增强MRI及肾上腺增强CT、经腹部及直肠B超子宫及双附件均无异常发现。

染色体及基因检查:染色体核型为46,XX。行性别分化障碍相关基因测序,发现FSH受体(FSHR)存在如下2个多态性杂合突变位点:2p16.3 Exon10 c.2039G>A p.(Ser680Asn)及c.919G>A p.(Ala307Thr),而LH/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)村存在如下多态性纯合突变位点:2p16.3 Exon10 c.935A>G p.(Asn312Ser)。

4. 诊断、鉴别诊断思路及讨论

4.1. ROS诊断的确立

患者育龄女性,染色体核型正常;出现月经周期延长、不规则;LH正常而FSH水平显著升高。这些结果提示卵泡成熟障碍,需鉴别POI及ROS。前者的病理基础是卵母细胞数目减少或质量下降,因而反映卵泡储备功能的AMH多明显减少;后者为卵泡颗粒细胞对促性腺激素主要是FSH抵抗(受体基因突变)所致,卵巢内卵泡细胞存在,因而患者AMH接近同龄人水平 [3] 。该患者AMH水平完全正常,基本排除POI,考虑ROS诊断。另外FSHR基因Exon10 c.2039G>A和c.919G>A两个多态性位点的存在具有辅助诊断的作用 [4] 。

4.2. 其他鉴别诊断

1) 多囊卵巢综合征(PCOS):育龄女性月经不规则、雄激素水平升高应首先鉴别本病。PCOS患者LH/FSH水平多升高,卵巢B超检查可见小卵泡 [5] ;同时由于窦卵泡数量增加及颗粒细胞过度分泌AMH,血AMH水平明显升高 [6] 。这些特征均与本例患者明显不符,可予排除。2) 其他内分泌疾病:本例患者FSH水平显著升高,但结合内分泌功能试验及影像学检查,可排除垂体功能性肿瘤、原发性甲状腺功能减退等内分泌疾病。3) 先天性肾上腺增生(CAH):本例患者血T升高,应排除肾上腺雄激素来源增多导致月经紊乱的可能性 [7] 。患者未常规行血17α-羟孕酮水平检测,但皮质醇及ACTH水平无明显异常;肾上腺来源的DHEA-S水平正常;基因检测项目中包含了几乎全部CAH相关基因筛查未见显著突变,临床亦可基本排除。

4.3. 本例患者高雄激素血症可能机制探讨

本例患者血FSH水平升高而LH水平正常,提示主要为卵巢颗粒细胞对FSH不敏感,而卵泡膜细胞对LH反应尚正常,这是ROS中较为常见的类型 [8] ,文献报道中携带Exon10 c.2039G>A和c.919G>A两个多态性位点突变的ROS患者亦多为此表型改变 [9] 。正常女性LH调控卵巢卵泡膜细胞以胆固醇为原料合成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮(A2)及T。A2及T释放入局部循环后被卵巢颗粒细胞摄取,在芳香化酶作用下转化为E2,该过程受FSH的直接调控 [7] 。以FSH不敏感为主要类型的ROS患者其卵巢颗粒细胞转化A2、T为E2的过程受阻,从而血循环中T水平可能升高。我们也进行了患者芳香化酶的基因,发现存在同义突变(结果未列出),推测不具有改变该酶活性的意义。该患者临床上高雄激素表现并不明显,可能与其不同部位靶器官受体敏感性有关 [7] 。

4.4. ROS临床综合诊断措施的探讨

ROS发病机制尚未完全明确,目前报道较多的为FSHR失活性突变,其它可能及机制还包括FSHβ亚基失活性突变、促性腺激素受体后信号转导异常、颗粒细胞增殖因子调节异常、促性腺激素抗体的产生、其它促卵泡因子缺乏等 [10] 。1995年Aittomäki等人 [11] 首次在芬兰的一个原发性闭经的家系中发现FSHR基因7号外C566T突变,导致FSHR信号转导能力明显减弱。随后更多基因突变位点被发现,包括c.1222G>T、c.2039G>A、c.919G>A、c419delA、c1510C>T等 [3] [12] [13] 。如突变影响FSHR功能严重,患者可表现为原发性闭经及FSH水平明显升高;但如突变仅部分影响FSHR,如本例患者存在的核苷酸多态性位点,患者也可表现为月经不规则。但无论何种程度,因存在卵泡发育成熟障碍,ROS患者均存在生育障碍且对辅助生殖的促排卵治疗具有明显抵抗性 [14] [15] 。

青年女性高促性腺激素性闭经基本考虑ROS与POI或卵巢功能早衰(POF)进行鉴别 [16] 。目前ROS的诊断要点主要包括 [17] :1) 闭经或不同程度的月经紊乱;2) 核型正常,46,XX;3) 血性腺及促性腺激素水平:FSH水平升高,多数 ≥ 40 IU/L;LH可升高,E2水平偏低;4) 卵巢发育及小卵泡存在的证据:此为ROS与POI或POF鉴别的关键证据。一般卵巢B超可见卵巢大小正常,可见小卵泡,皮质与髓质面积比例正常。有创检查包括腹腔镜或开腹探查卵巢活检,术中一般可见卵泡形态及包膜正常,病理检查可见大量的始基卵泡而无炎性细胞浸润,明显有别于POI或POF的卵泡退化 [18] ;5) FSHR基因检测有助于诊断。以上证据中很显然卵巢发育及始基卵泡贮备数目是ROS诊断和鉴别诊断的关键,由于影像学的重复性和客观定量存在不稳定性,而有创的组织活检因其创伤性大现已少用 [19] 。近年来由于AMH检测已逐渐成熟,且其水平和卵巢组织卵泡数目显著相关,在育龄女性已有替代卵巢有创活检的趋势 [19] [20] 。鉴于ROS患病率较低且和POI或POF鉴别不易,结合本病例及文献复习,我们建议同时具有以下特征的育龄女性应考虑ROS诊断:1) 月经不规则或闭经;2) 符合正常女性染色体核型;3) FSH超过生理范围不同程度升高,伴或不伴LH水平升高,T水平升高者;4) AMH水平符合女性年龄段正常范围。进一步的综合诊断可考虑FSHR及LHCGR的基因检测,不建议有创操作的卵巢活检。

5. 结论

综上所述,ROS是一种患病率较低但严重影响育龄女性生育能力的疾病,部分患者临床表现不典型。我们提出基于AMH水平测定评估卵巢贮备卵泡数目,结合既往的临床诊断标准可能是一种简易、有效的综合诊断措施。但尚需在高促性腺性激素闭经的育龄女性患者中进行更多的观察研究。

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