摘要: 目的：探讨脑小血管病(Cerebral Small Vessel Disease, CSVD)总体负担与复发性缺血性卒中的关系，并比较不同机器学习算法构建急性缺血性卒中患者1年内复发风险的预测模型。方法：收集2020年12月~2022年1月期间住院的临床资料完整的527例急性缺血性卒中患者，对其进行CSVD总体负担评分，在此基础上采用最小绝对值收敛和选择算子算法(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO)回归进行特征筛选。而后基于Logistic回归模型及机器学习算法[构建以自适应提升(Adaptive Boosting, Ada Boost)、极端梯度提升(Extreme Gradient Boosting, XG Boost)、梯度提升回归(Gradient Boosting, GBRT)模型、随机森林模型]构建纳入脑小血管病总体负担的急性缺血性卒中患者1年内复发的预测模型。使用AUC (Area under Curve)值以及校准度(Brier分数)指标来评估模型效果。结果：随访1年时，复发组89例，未复发组438例，两组在年龄、高血压、糖尿病、空腹血糖、高密度脂蛋白、服用抗血小板药物情况、服用调脂药物、CSVD总体负担、WMH、CMB、EPVS、腔隙方面均具有统计学差异，LASSO回归选择出年龄、卒中病史、高血压、糖尿病、高脂血症、服用抗血小板药物情况、脑动脉狭窄评级、CSVD总体负担评分、WMH评级、CMB评级作为缺血性卒中复发的预测因子。各模型区分度均高于0.75，其中在Ada Boost模型区分度(AUC: 0.82, 95% CI 0.796~0.825)较其他模型较高，各模型的Brier分数均小于0.20。结论：CSVD总体负担与复发性缺血性卒中存在相关性，在模型中具有良好的预测价值，机器学习算法中Ada Boost模型有较好的预测效能。
Abstract:
Objective: Exploring the relationship between overall burden of cerebral small vessel disease (CSVD) and recurrent ischemic stroke, and developing a prediction model for recurrence within 1 year in acute ischemic stroke patients based on machine learning algorithms. Methods: By collecting complete clinical data from 527 cases of acute ischemic stroke patients hospitalized between December 2020 and January 2022, the overall burden of cerebral small vessel disease (CSVD) will be assessed. Based on this, feature selection will be performed using the least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression method. Subsequently, a predictive model for the risk of recurrence within 1 year in acute ischemic stroke patients will be developed using Logistic regression and machine learning algorithms, including adaptive boosting (Ada Boost), extreme gradient boosting (XG Boost), gradient boosting regression trees (GBRT), and random forest. The performance of the models will be evaluated using the area under curve (AUC) value and Brier score. Results: At the 1-year follow-up, there were 89 cases of recurrence and 438 cases without recurrence. The two groups showed statistical differences in age, hypertension, diabetes, fasting blood glucose, high-density lipoprotein, use of antiplatelet drugs, reuse of lipid-lowering drugs, overall burden of CSVD, white matter hyperintensities (WMH), cerebral microbleeds (CMB), enlarged perivascular spaces (EPVS), and lacunar infarcts. LASSO regression selected age, history of stroke, hypertension, diabetes, dyslipidemia, use of antiplatelet drugs, intracranial artery stenosis grade, CSVD burden score, WMH grade, and CMB grade as predictive factors for recurrence of ischemic stroke. The discriminative ability of each model was higher than 0.75, with the Ada Boost model showing the highest discrimination (AUC: 0.82, 95% CI 0.796~0.825) compared to other models. The Brier scores of all models were less than 0.20. Conclusion: There is a correlation between the overall burden of cerebral small vessel disease (CSVD) and recurrent ischemic stroke, indicating good predictive value in the model. Among machine learning algorithms, the Ada Boost model demonstrates better predictive performance.
1. 引言
脑梗死具有高发病率、高致残率和高复发率的特点，研究表明约有9.6%~17%的急性脑梗死卒中患者在1年内复发率 [1] [2] [3] ，与首次卒中相比，复发性卒中更容易导致功能残疾和死亡 [4] 。脑小血管病(Cerebral Small Vessel Diseases, CSVD)是各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的临床、影像、病理综合征，是目前严重影响着我国人民健康的常见疾病 [5] 。脑小血管病在老年人中普遍存在的同时，也是认知障碍、痴呆和中风的主要原因 [6] [7] ，同时CSVD在卒中复发中起到预测作用。因此对危险因素进行早期识别并及时干预对于预防复发具有重要意义 [8] 。机器学习作为人工智能领域的核心技术之一，其在疾病诊断、治疗和预后中的应用已显示出巨大潜力。未来实现精准医疗需要依托于人工智能领域的不断发展 [9] 。基于机器学习算法，探讨构建纳入脑小血管病总体负担的缺血性卒中复发风险的预测模型的可行性，为预防和早期干预提供辅助决策。
2. 对象和方法
2.1. 研究对象
收集2020年12月~2022年1月期间在青岛大学附属医院神经内科住院的发生急性脑梗死患者，共527例，入组标准：1) 所有患者均符合《中国急性缺血脑卒中诊治指南2018》中关于脑梗死的诊断标准 [10] ；2) 年龄 ≥ 18岁；3) 发病7天内就诊；4) 病史资料完整，并愿意配合随访。排除标准：1) 合并其他中枢神经系统疾病(如脑出血、蛛网膜下腔出血、脑肿瘤等)；2) 合并严重心肺功能不全、严重心律失常、肝肾功能不全等疾病；3) 因心脏起搏器、支架置入、严重肾功能不全、造影剂过敏等不能行颅脑MR和头颈部CTA检查者；4) 急性脑梗死接受过溶栓治疗或血管内介入治疗；5) 急性脑梗死后合并严重肺部感染、下肢静脉血栓等并发症；6) 既往发生脑内出血、蛛网膜下腔出血者；7) 随访期间发生卒中进展，脑梗死出血转化或死亡者。
2.2. 临床资料收集
入院当天收集患者的人口学资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、高脂血症病史，实验室指标包括空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(HCY)。入院后通过NIHSS评分 [11] 评估患者的卒中严重程度。经治疗出院后，通过电话随访调查患者期间服用抗血小板药物、他汀药物情况。
2.3. 影像学检查方法和CVSD总体负担评分
所有入组患者在入院1周内完善1.5T或3.0T的颅脑MR和头颈部CTA检查。颅脑MRI使用Signa HD3.0T (美国GE公司)强超导磁共振扫描仪；采用头颈部CTA和颅脑MRA评估脑动脉狭窄情况，颅外动脉狭窄程度按照北美症状性颈动脉内膜切除试验研究测量标准 [12] ，颅内动脉狭窄采用WASID法进行评价 [13] 。本研究根据颅内或颅外动脉狭窄程度将入组患者分为：无脑动脉狭窄组：狭窄程度小于50%，轻度脑动脉狭窄组：狭窄程度50%~70%，重度脑动脉狭窄组：狭窄程度大于70%。
WMH、CMB、腔隙和EPVS诊断标准参考中国脑小血管病诊治专家共识 [5] 。使用Fazekas量表评价对WHM严重程度进行评分，CSVD总体负担采用目前较为常用的Staals等 [14] 提出的评分方法，包括以下4种影像学标志：腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑微出血和扩大的血管周围间隙，每项赋值1分，总分为4分：1) 侧脑室旁白质高信号3分或脑深部白质高信号 ≥ 2分计1分(注：脑室旁高信号评分，0分无病变，1分帽状或者铅笔样薄层病变，2分病变呈光滑的晕圈，3分不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质信号，0分无病变，1分点状病变，2分病变开始融合，3分病变大面积融合)；2) 腔梗 ≥ 1个计1分；3) 深部微出血 ≥ 1个计1分；4) 基底节区EPVS > 10个计1分。
2.4. 模型开发
2.4.1. 特征选择
因为临床数据存在特征冗余和严重共线性等问题，需要去除贡献度低的特征，找到最重要的预测特征。本研究在训练集中利用LASSO回归进行特征选择，目的在于提高模型的可解释性和提高运算效率，同时有效降低变量特征的潜在共线性 [15] 。
2.4.2. 模型训练与验证
本研究将符合入组标准的患者按照7:3划分为训练集和内部验证集，利用Logistic模型 [16] 、随机森林模型 [17] 、极端梯度提升(Extreme Gradient Boosting, XG Boost)模型 [18] 、自适应提升(Adaptive Boosting, Ada Boost)模型 [19] 、梯度提升回归(Gradient Boosting. GBRT)模型 [20] 在训练集中进行模型开发。将训练好的模型内部验证和评估。
2.5. 统计学方法
应用SPSS 27.0软件、R软件4.3.1版本及用Python 3.11.5软件进行数据分析。定性资料用频数表示，组间比较采用χ2检验。正态分布的定量资料用均数 ± 标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的定量资料以中位数(Q25, Q75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic, ROC)曲线下面积(Area Under Curve, AUC)评价模型的区分度，使用校准曲线及布里尔分数(Brier Score, BS)评价模型的校准程度 [21] ，对预测性能最好的模型采用SHAP进行模型变量重要性解释，计算最优模型中各变量的贡献，确定变量的重要程度和对模型的正或负贡献。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 复发组与未复发组患者一般临床资料比较
研究期间共纳入527例患者，1年随访分析示复发组89例，未复发组438例，两组在年龄、高血压、糖尿病、空腹血糖、高密度脂蛋白、规律服用抗血小板药物、规律服用调脂药物、CSVD总体负担、WMH、CMB、腔隙方面差异有统计学意义(P < 0.05) (见表1、表2)。
Table 1. Comparison of general clinical data between the recurrence group and the non-recurrence group
表1. 复发组与未复发组一般临床资料比较
TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；FBG：空腹血糖；HCY：同型半胱氨酸；M (Q1, Q3)：中位数(四分位数)；n：例数；P < 0.05差异有统计学意义。
Table 2. Comparison of imaging data between the stroke recurrence group and the non-recurrence group
表2. 卒中复发组与卒中未复发组影像学资料比较
注：WMH：脑白质高信号；CMB：脑微出血；EPVS：扩大的血管周围间隙；n：例数；P < 0.05差异有统计学意义。
3.2. 特征选择结果
特征选择方面，采用十折交叉验证的方法确定LASSO的Lambda (lambda.1se = 0.028)，从中选择出10个变量作为预测1年内缺血性卒中复发的预测特征，分别是年龄、卒中病史、高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、服用抗血小板药物情况、脑动脉狭窄评级、CSVD总体负担评分、WMH评级、CMB评级。
3.3. 模型建模与验证
在进行Logistic模型、随机森林模型、Ada Boost模型、XG Boost模型、GBRT模型建模后，在测试集中进行内部验证，其中Ada Boost模型的区分度略高(AUC: 0.819, 95% CI 0.796, 0.825)，其次是Logistic模型(AUC: 0.809, 95% CI 0.790, 0.866)、GBRT模型(AUC: 0.797, 95% CI 0.751, 0.834)、随机森林模型(AUC: 0.771, 95% CI 0.743, 0.798)、XG Boost模型(AUC: 0.760, 95% CI 0.705, 0.806) (表3，图1)。
ROC受试者工作特征；AUC曲线下面积。
Figure 1. ROC curves of five models predicting the recurrence of ischemic stroke patients within one year
图1. 五种模型预测缺血性脑卒中患者1年内复发情况的ROC曲线
Table 3. Machine learning algorithm predictions recurrence of acute ischemic stroke patients within 1 year
表3. 机器学习算法模型预测急性缺血性卒中患者1年内复发
Ada Boost——自适应提升模型、随机森林模型、XG Boost——极端梯度提升、GBRT——梯度提升回归模型。
各个模型在校准度方面，Brier分数均表现良好。见表3。在Ada Boost模型中，年龄、CMB评级、规律服用抗血小板药物是前3位预测特征。其中，年龄、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、脑动脉狭窄、CSVD总体负担、CMB评级及WMH评级为增加患者1年内的复发风险的变量。见图2。
SHAP值之和对特征排序按影像从高到低的排列，展示了开发队列中10个预测因子的具体情况。横轴是SHAP值。在图中为患者每一个特征都分配了点，样本量在纵向堆积，颜色显示为特征值(红色对应高值，蓝色对应低值)。
Figure 2. Ada Boost model predicts feature Shapley additive explanation plot
图2. Ada Boost模型预测特征Shapley加法解释图
4. 讨论
本研究收集发生急性脑梗死患者的临床资料，以患者治疗出院后1年内脑卒中复发作为结局变量。在特征选择方面，采用LASSO回归的方法进行了候选特征选择，最终确定了10个特征，其中年龄、CMB评级、规律服用抗血小板药物是最优模型WMH评级、糖尿病是最优模型的前5位强预测因子。分别采用Logistic模型、随机森林模型、XG Boost模型、Ada Boost模型、GBRT模型建模构建复发预测模型。本研究结果显示，5个模型的校准度均较好(AUC > 0.75)，其中Ada Boost模型的模型性能最好。
研究表明卒中1年复发率约为9.6%~17% [3] ，本研究显示急性脑梗死后再发脑梗死发生率为17%，与既往国内研究结果相似。研究表明脑小血管病在老年人群中普遍存在，文献报告，腔隙患病率为8%~33% [22] ，CMB患病率为3%~34% [23] ，WMH患病率为39%~96% [23] 。年龄是CSVD总体负担增加的重要危险因素之一，年龄越大，CSVD总体负担越重 [14] 。Klarenbeek等 [24] 研究显示，高血压是脑小血管病最强的血管危险因素，卒中患者的动态血压水平与CSVD总体负担呈正相关。糖尿病可能是脑小血管病的危险因素，在大动脉粥样硬化型或小血管闭塞型急性中风患者中同样常见 [25] 。研究表明颅内动脉狭窄的严重程度是卒中复发风险的有力预测因子，狭窄 ≥ 70%的患者1年卒中复发率可达18% [26] 。本研究结果显示服用抗血栓药物是复发性卒中的存在相关性，卒中复发组患者服用抗血栓药物比例(52.8%)低于卒中未复发组(55.2%)，表明抗血栓治疗可有效预防卒中复发，仍需提高药物依从性并加强患者生活方式的干预，从而达有效预防卒中复发 [27] 。本研究表明脑小血管病影像学特征与缺血性卒中的复发存在相关性，其中CMB及WMH的权重较高，同时联合CSVD总体负担有着更好的预测效果，与既往研究结果一致 [28] 。
目前国内研究大多基于传统的机器学习方法，本研究纳入Logistic模型、随机森林模型、Ada Boost模型、XG Boost模型、GBRT模型对患者1年内脑卒中复发构建了预测模型，显示新型机器学习Ada Boost模型优于传统Logistic模型，进一步采用SHAP对模型进行解释，解释性能可提高对机器学习模型的理解和接受度，可协助临床医生更好地理解预测模型结果，从而为患者做出更个性化与合理化的临床决策。
本研究也存在一些局限性，本研究仅纳入单中心样本，纳入样本量少，且纳入的临床资料仍存在不足，预测模型缺乏其他中心临床资料的外部验证，模型泛化能力较差是客观存在的，存在一定的局限性。另外，虽然纳入了脑小血管病影像学特征进行预测，但仍可进一步纳入更多影像学指标。因此，相关结论尚待开展多中心、大样本量前瞻性研究进一步验证。
综上所述，Ada Boost模型在对急性缺血性卒中患者1年内卒中复发进行预测时，效果好于Logistic回归模型等模型。同时，纳入CSVD总体负担的影像学评价对预测模型的构建有着积极作用，采用LASSO回归进行特征选择，提高了模型的可解释性。在人工智能技术不断进步的背景下，未来将影像组学和基因组学等多组学数据纳入预测模型的构建中，同时结合更先进的机器学习算法，乃至在医学大模型的帮助下，能够个体化地对患者卒中复发预测情况进行更为准确的判断，帮助临床医生进行更具针对性的临床干预，从而降低卒中的复发风险、致残和死亡风险。
伦理批准和知情同意：受试对象或其亲属已经签署知情同意书。
NOTES
*通讯作者。