以周围神经病为主要表现的成人cbc1型甲基丙戊二酸血症一例

A Case of Adult cbc1 Type Methylmalonic Acidemia with Peripheral Neuropathy as the Main Manifestation

摘要: 甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia, MMA)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其中cblC型MMA最为常见，是因MMACHC基因突变造成编码cblC蛋白缺陷所致。MMA最常见于少儿期，成人发病罕见。鉴于该病临床表现异质性较高且特异性差，在实际临床工作中易出现误诊和漏诊。现报告1例以周围神经病变起病的成人cblC型MMA并做文献复习，为临床上诊断和治疗该疾病提供参考。

Abstract: Methylmalonic acidemia (MMA) is a rare autosomal recessive genetic disease, among which cblC type MMA is common, caused by the deficiency of cblC protein encoded by MMACHC gene mutation. MMA is the most common in children and rarely occurs in adults. Given the high heterogeneity and poor specificity of the clinical manifestations of this disease, it is easy to be misdiagnosed and misdiagnosed in practical clinical work. A case of adult cblC MMA with peripheral neuropathy onset is reported and the literature is reviewed to provide reference for clinical diagnosis and treatment of this disease.

1. 引言

甲基丙二酸血症(Methylmalonic acidemia, MMA)，又称甲基丙二酸尿症，是一类多因素自体隐性遗传的先天性有机酸血症 [1] 。该疾病常累及多个系统，尤其是对中枢神经系统 [2] 的影响较为严重。虽然该病的发病率较低，但死亡率却极高 [3] 。西方人群中MMA的发病率约为1:48,000~1:61,000 [1] ，在中国大陆地区，MMA的发病率约为1:4000~1:26,000 [4] 。MMA患者的死亡率较高且长期预后较差。在上世纪80至90年代的首次报告中，mut MMA的死亡率为60%~88%，到了二十世纪初，这一数字有所改善，约为40% [4] 。在一项关于88例cblC缺陷的研究中，发现其死亡率为11.4%，早期的规范化治疗可明显改善生化异常、非神经系统异常体征和死亡率 [5] 。MMA的起病年龄可从新生儿期到成人期不等，根据MMA患者的发病年龄，可以分为早发型MMA (≤1岁)和晚发型MMA (>1岁)，其中早发型MMA多见，成人后发病较为罕见 [1] 。现报告1例以周围神经病变为始发症状的晚发型MMA患者的临床特征、辅助检查结果及诊疗经过。

2. 病历资料

2.1. 现病史

患者，男性，山东临沂人，38岁。5月前无明显诱因出现四肢麻木，伴双腿头痛疼痛，偶有头晕，偶跌倒，脚底踩棉花感，无头痛、胸闷、胸痛，无意识障碍、肢体活动障碍等不适，遂就诊于当地医院，影像学颅脑MR + MRA提示双侧半卵圆脑白质区异常信号，考虑脑白质变性，右侧上颌窦炎，头颅MRA未见异常；肌电图提示多发神经源性损害(右下肢为著)，给予营养神经、改善循环等对症支持治疗，好转不明显。后就诊于我院门诊，以“周围神经病”收入我科。患者自发病以来，神志清，精神可，食欲睡眠可，大小便正常，体重较前无明显增减。

既往史：既往高血压病史1年余，最高180/100 mmHg，间断口服硝苯地平控制血压，期间未规律监测；既往自发性气胸病史，曾置管引流；否认糖尿病、冠心病和外伤史。

个人史及家族史均无特殊。

该病例报道已获得患者的知情同意，特此声明。

2.2. 体格检查

体温：36.5℃，脉搏：79次/分，呼吸：18次/分，血压：186/126 mmHg；神清语利，双眼各向活动充分，未见眼震及复视，双侧瞳孔等大等圆，光反应灵敏，面纹对称，伸舌居中；四肢肌张力正常，右下肢肌力5-级，余肢体肌力5级，双侧指鼻试验及跟膝胫试验动作稳准，Romberg征(+)。感觉系统检查无明显异常。四肢腱反射(+)，双侧巴氏征(+)。

2.3. 辅助检查

实验室检查：血常规：白细胞计数11.61 × 10⁹/L (参考区间4~10 × 10⁹/L)，中性粒细胞计数10.08 × 10⁹/L (参考区间2~7 × 10⁹/L)；尿液分析：黏液丝695.6/ul；血同型半胱氨酸测定：同型半胱氨酸98.30 umol/L (参考区间0~15 μmol/L)；肾功能：补体C1q 143 mg/L (参考区间160~230 mg/L)；血脂分析：总胆固醇6.55 mmol/L (参考区间3.0~5.7 mmol/L)，载脂蛋白B (ApoB) 1.34 g/L (参考区间0.43~1.28 g/L)，低密度脂蛋白4.28 mmol/L (参考区间2.07~3.37 mmol/L)，脂蛋白a (LP-a) 388 mg/L (参考区间10~140 mmol/L)；血磷测定：磷0.67 mmol/L (参考区间0.97~1.61 mmol/L)；肝功能：总蛋白58.0 g/L (参考区间64~83 g/L)，谷丙转氨酶(ALT) 61 U/L (参考区间5~40 U/L)；余传染性标志物4项检测、电解质检测、血凝常规、补体测定、血镁测定、血钙测定、血糖测定(空腹)未见明显异常。

影像学检查：颅脑MR + MRA双侧半卵圆脑白质区异常信号，考虑脑白质变性，右侧上颌窦炎；头颅MRA未见异常。见图1。电生理学检查：运动神经传导速度(MCV)测定：双侧胫神经MCV减慢，CMAP波幅降低，F波潜伏期延长，出现率正常；双侧腓总神经MCV减慢，右侧腓总神经CMAP波幅正常低限，F波潜伏期延长，出现率正常。感觉神经传导速度(SCV)测定：左侧腓浅神经、左侧足底内侧皮神经SCV正常，SNAP波幅降低；右侧足底内侧皮神经SCV测不到。见表1。超声检查：心脏超声和腹部超声检查均无异常。

Figure 1. In the bilateral semiovale center, there were patches of white matter with slightly long T2 signal on T1, high signal on FLAIR, and no high signal on DWI. There was no obvious abnormal signal in the rest of the brain parenchyma

图1. 双侧半卵圆中心见脑白质见条片T1略长T2信号影，FLAIR为高信号，DWI未见高信号，余脑实质内未见明显异常信号影

Table 1. Electromyography and F-wave results of the patient: Multiple peripheral nerve damage (motor and sensory involvement of both lower limbs) Note: NP Not Performed; Lat Latency

表1. 患者的肌电图及F波结果，多发周围神经损害(双下肢运动感觉均受累)；注：NP表示未查，Lat表示潜伏期

2.4. 全外显子测序结果

基因检测：发现MMACHC基因存在两处杂合变异：c.482G > A (p.Arg161Gln)，c.482G > A；MTHFR基因存在一处纯合变异：c.665C > T (p.Ala222Val)。见图2。

Figure 2. The patient’s genetic sequence

图2. 患者的基因序列

2.5. 治疗与转归

入院后给予患者补充叶酸、维生素，营养神经，调脂，控制血压等对症支持治疗。出院时患者一般状况可，体温：36.6℃，脉搏：66次/分，呼吸：17次/分，血压：135/83 mmHg，神清语利，双眼各向活动充分，未见眼震及复视，双侧瞳孔等大等圆，光反应灵敏，面纹对称，伸舌居中；四肢肌张力正常，右下肢肌力5-级，余肢体肌力5级，双侧指鼻试验及跟膝胫试验动作稳准，Romberg征(+)。感觉系统检查无明显异常。四肢腱反射(+)，双侧巴氏征(+)。出院带药：阿托伐他汀钙片，剂量：20 MG，频率：每晚，用法：口服；甲钴胺片，剂量：0.5 MG，频率：每日1次，用法：口服；复合维生素B片，剂量：1片，频率：每日3次，用法：口服；叶酸片，剂量：5 MG，频率：每日3次，用法：口服。建议当地医院继续应用甲钴胺注射液0.5 mg每日两次。

3. 诊断

结合患者病史及电生理学肌电图测定、实验室检查和基因检测结果，可诊断为cblC型甲基丙二酸血症。

4. 讨论

本例患者以无明显诱因出现四肢麻木、双腿疼痛起病，伴有双腿活动障碍，查体可见四肢肌张力正常，右下肢肌力5-级，余肢体肌力5级，双侧指鼻试验及跟膝胫试验动作稳准，Romberg征(+)。感觉系统检查无明显异常。四肢腱反射(+)，双侧巴氏征(+)。电生理肌电图检查提示多发神经源性损害，以右下肢为著。初步考虑为周围神经病变。头颅MRI显示双侧半卵圆脑白质区异常信号，考虑脑白质变性，头颅MRA未见异常。血同型半胱氨酸测定异常增高。以上异常结果均无法用周围神经病变来解释，鉴于早前文献报道MMA患者可出现上述周围神经损害表现，在完善血尿代谢筛查与基因检测后确诊为晚发型cblC型甲基丙戊二酸血症。本次报道的病例MRI结果与Wang等人报道的晚发型cblC型MMA患者的MRI改变相符，表现为双侧深部白质区异常高信号 [6] 。该异常可能是甲基化功能不良和异常脂肪酸代谢产物毒性作用所致，从而引起髓鞘病变和白质减少。不同的是，该病例中的患者发病年龄更晚、临床表现更缺乏特异性，导致外院治疗数月无效遂转入我院。因此，晚发型MMA患者的早期诊断和干预治疗对改善患者的长期预后和生活质量尤为重要。

线粒体在细胞能量产生和内稳态中发挥着关键作用，因此破坏线粒体功能的病变对个体的多个系统会产生严重后果。在遗传学中，该类疾病常被归类为原发性或继发性线粒体疾病。MMA是一种典型的继发性线粒体病，可由一系列缺陷引起，其中大多数会累及甲基丙二酰-CoA酶(MMUT)发生突变，合并发病率约为1:50,000 [7] 。MMUT突变会引发有机酸积累，导致三羧酸循环(TCA-cycle)和呼吸链代谢、尿素循环和线粒体转运中的关键酶受到继发性抑制，从而损害线粒体的呼吸和氨代谢 [8] 。MMUT基因突变约占所有孤立性MMA病例的50%，迄今已描述了近300种MMUT遗传突变，其中大多数为错义突变，并与表现为MMA的更严重表型相关 [7] 。然而大多数突变都是隐性的，只有少数突变出现在多个患者身上，包括c.655A>T (p.Asn219Tyr), c.1106G>A (p.Arg369His), c.2080C>T (p.Arg694Trp)和c.2150G>T (p.Gly717Val) [9] 。钴胺素型是由于钴胺素(变构酶的辅酶)的合成、激活或转运先天缺陷，阻碍了有效辅酶脱氧腺苷钴胺的合成，从而损害MCM的功能，最终导致MMA。钴胺素分型可分为cblA、cblB、cblC、cblld、cblF和cblH 6种亚型。mut、cblA、cblB和cblH型仅表现为MMA，因此称为孤立型MMA；cblC、cblD和cblF缺陷常合并同型半胱氨酸尿症，因而又被称为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症(MMA-HC)。MMA-HC是中国MMA的主要类型，60%~80%的中国MMA患者可合并同型半胱氨酸尿症 [10] ，其中cblC型最为常见 [11] 。

MMA的临床表现通常是非特异性的，患者在任何年龄都可能出现急性或慢性症状 [12] 。典型的早发性MMA在短期内可出现代谢失代偿，伴有呕吐、喂养问题、代谢性酸中毒和高氨血症，并伴有神经功能恶化，包括肌张力低下、易怒和嗜睡，最严重的情况可能导致昏迷和死亡。目前的治疗包括重症监护、饮食调节(限制蛋白质、补充游离氨基酸、管饲)和药物治疗(钴胺素、肉碱和抗生素)，从而改善症状，提高早发型MMA患者的存活率 [13] [14] 。然而，患者仍然易发生危及生命的代谢失代偿，且现有治疗方案并不会改善患者的长期并发症，其中最为常见的远期并发症包括神经系统症状(认知障碍、智力和运动发育障碍、视力受损和癫痫发作)和肾脏损伤(chronic kidney disease, CKD) [15] [16] 。在一项法国的队列研究中(n = 30)，47%的MMA患者会发展为CKD [17] ；另一项小型的欧洲多中心研究中，CKD的患病率为43% (n = 83) [13] ；源自美国的一项队列研究中发现，CKD的患病率为50% (n = 50) [18] 。

实际临床工作中对于发病年龄偏大合并有同型半胱氨酸(Hcy)异常增高的患者，应及时考虑此病的可能，早期行血尿代谢筛查及基因检测对诊断具有重要价值，经药物治疗预后较好。通过MRI等技术进行的脑功能成像，可以全面评估MMA患者的脑发育和脑损伤程度，从而做出定性诊断。早期的定性诊断可为临床诊断MMA提供客观依据，有助于判断预后，从而进一步提高患者生活质量 [1] 。

NOTES

^*通讯作者。