1. 引言
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性炎症性肠病，发生于直肠或结肠黏膜层，以经常发作的腹泻、腹痛及黏液脓血便为典型临床特征，或伴有眼、肝胆、关节等肠外表现，甚至增加患结直肠癌风险 [1] 。UC的发病年龄多集中于30~40岁之间，在全球范围内的发病率逐年上升，已演变为全球负担 [2] 。目前防治UC的方法以药物治疗(常用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等)和手术治疗(主要用于难治性UC、药物耐受性差的患者)为主。但存在效果有限、治疗费用高、具有毒副作用、易于复发的局限性。因此，亟待研发不良反应小、复发率低的新疗法。近年来，相关研究表明，中医药对于调控JAK/STAT信号通路治疗UC具有显著效果，为UC的防治提供新的研究视角及治疗靶点。
Janus激酶/信号转导和转录激活因子(The Janus kinase/signal transducer and activator of transcriptions, JAK/STAT)信号通路是一种膜到细胞核信号通路，具有信号转导和基因转录调节作用，参与细胞增殖分化凋亡、免疫应答和炎症反应等过程 [3] 。研究表明JAK/STAT信号通路在UC的发生及进展中具有重要作用。本文对中医药调控JAK/STAT信号通路治疗UC研究进展做一综述，为本病的临床治疗及基于JAK/STAT信号通路靶向药物的开发提供一定理论依据。
2. UC的发病机制
UC具体的发病机制尚不明确，其病因复杂多样，可能与遗传、环境、饮食、情绪、肠道菌群、免疫反应等多种要素有关。在遗传方面，家族史是UC发病的危险因素之一，其遗传基础存在基因多态性和异质性。基因的缺失、突变、重叠，可能诱导UC的发生。在饮食环境方面，随着生活条件改善，人们饮食结构改变，对肉类、高糖、蛋奶制品等食物摄入增加，而膳食纤维摄入较少，导致UC患病率增加。饮食不洁、过食生冷辛辣刺激类食物也会诱发UC的发生。研究表明，消除环境中的特殊致病因子、降低环境污染等对预防UC具有一定作用。免疫反应在UC的发病机理中发挥紧要作用。固有免疫和适应性免疫均参与炎症发生及发展，T细胞及其亚型、肠上皮细胞、树突状细胞(dendritic cells, DC)、调节性T细胞(regulatory cell, Treg)、辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17)、以及自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)等免疫性因素参与UC的发病，多种免疫分子如IL-6、IL-1β、TNF-α等发挥作用，其异常表达和相互作用会破坏肠道免疫稳态，大量炎症细胞和炎性细胞因子损伤肠道黏膜，导致UC的发生发展 [4] 。许多研究表明，肠道菌群对于防止病原微生物入侵、构建肠道黏膜免疫系统、维系肠道微生态至关重要。肠道菌群失调可致使免疫失衡，进而激发UC。
UC的发病机制错综复杂，多数研究认为，异常免疫反应导致的肠黏膜屏障损坏是UC发生发展中的枢纽环节 [5] 。UC患者肠道中存在自身抗体和微生物抗体的聚积，是由于肠道免疫系统紊乱导致抗体的产生失调，大量致病性抗体作用于局部，导致肠黏膜组织损伤，同时释放过量促炎因子，肠道炎症持续不缓解，发展为不可控炎症。因此，调节免疫系统、抑制炎症、促进肠黏膜愈合是治疗UC的重要途径 [6] 。
3. JAK/STAT的一般功能及在UC中的调控作用
JAK/STAT信号通路是许多细胞因子信号转导的共同途径 [7] ，在细胞增殖分化凋亡、机体免疫功能、炎症反应和氧化应激中具有重要地位，广泛参与多种机体功能活动 [8] 。该通路由酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT三部分组成。酪氨酸激酶相关受体由多条蛋白链组成，可识别50多种细胞因子，属于I型单程跨膜蛋白。JAK是一种非受体型酪氨酸激酶，相对分子质量为120~140 kDa，其家族包含JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2 (TYK2)四个成员，具有介导各种激素和细胞因子的信号传导、促进细胞因子与受体结合、干预生长因子和细胞因子表达等作用。STAT家族是JAK的下游信号分子，由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6七个亚型组成，参与蛋白间相互作用并增强转录活性。当受到外源性或内源性刺激时，JAK率先活化，促进细胞因子与特定受体结合，引发下游靶蛋白酪氨酸残基的磷酸化；STAT作为JAK激酶的底物和下游靶标，其被JAK征募并磷酸化形成二聚体进入胞核，识别并联合靶基因的特定基因，调节基因转录和信号传导 [9] 。
JAK/STAT影响细胞的生长、增殖、分化、凋亡。UC的病理基础为肠黏膜屏障缺陷，肠上皮细胞的过度凋亡和增殖不足是肠上皮损伤的重要机制。同时外周血中性粒细胞(peripheral blood neutrophils, PMN)的延迟凋亡会导致其作用在血液循环及炎症部位的时间增长，并释放炎症介质，进而加重黏膜组织损伤，毁坏肠黏膜屏障功能 [10] 。因此，通过调控JAK2、STAT3的磷酸化，可以克制肠上皮细胞凋亡同时推进PMN凋亡，继而改善肠黏膜屏障功能，缓解UC症状及病理改变。
JAK/STAT在免疫反应中发挥重要作用。Th17、Treg在UC的免疫调节中分别具有促炎和免疫抑制功能，Th17/Treg细胞比例失衡，导致免疫系统的过度活化和炎症反应。JAK/STAT信号能驱动初始CD4＋T细胞分化为特定效应T细胞，L-6、IL-23可经过STAT3途径诱导相关受体表达来提高Th17细胞比例，同时抑制相关转录因子表达进而抑制Treg细胞分化 [11] 。Th17/Treg免疫细胞均衡失常，引发自身免疫性疾病。一些中药单体及复方可作用于JAK/STAT信号来恢复Th17/Treg细胞平衡，发挥抗UC作用。
JAK-STAT在炎症反应中具备关键作用，可以调控T细胞分化。JAK-STAT信号失衡可致使Treg活性缺陷以及T细胞分化异样。具体来说，T细胞中JAK1和JAK2，STAT1、STAT3和STAT4的表达或激活，以及STAT5磷酸化的减少，与实验药物诱导小鼠结肠炎有关 [12] ，炎性细胞因子白介素-6 (interleukin-6, IL-6)与相应受体结合，活化细胞表面的糖蛋白gp130，随之相关联的JAK被激活，活化受体酪氨酸激酶，进而激活下游效应分子信号转导和转录激活因子3 (STAT3)，STAT3磷酸化后参与炎症反应 [13] ，当前证据表明，UC肠黏膜组织中JAK/STAT通路被过度活化，抑制JAK/STAT信号通路可调节机体免疫应答，减轻肠黏膜的炎症反应。JAK抑制剂可显著改善UC患者症状，进一步证实了JAK/STAT信号通路与UC的相关性 [14] 。
4. 基于JAK/STAT信号通路的中医治疗溃疡性结肠炎研究
4.1. 中药方剂在 UC中的作用机理
葛根芩连汤出自《伤寒论》，由葛根、黄芩、黄连、甘草组成，常用于治疗湿热型UC，功专调和气血，清热解毒。安明伟 [15] 等研究显示，葛根芩连汤对UC大鼠干预后，IL-6、JAK2、STAT3基因和蛋白表达量下降，表明葛根芩连汤可抑制活化T细胞产生的IL-6，进而遏制JAK2磷酸化，阻碍STAT3与靶基因启动因子结合，降低JAK2/STAT3基因转录，IL-6/JAK2/STAT3信号通路被抑制，恢复Treg、Th17细胞稳态，平衡结肠组织中促炎及抗炎因子，推进肠黏膜修复与再生，对UC的治疗有较好效果，可改善其临床症状。
加减地榆汤主要成分有地榆、丹参、黄连、白及、三七粉等，具有清热利湿、止血生肌之功。吴云翔 [16] 等使用加减地榆汤干预UC大鼠，结肠组织中IL-6、IL-8、TNF-α、p-JAK2、STAT6和p-STAT6表达受到明显抑制，IL-10、SOCS2和SOCS3表达增加，提示加减地榆汤可通过调控SOCS2/3活性，抑制JAK2/STAT6通路激活，缓解肠上皮炎症反应。阐明此活血凉血类方剂通过调控JAK/STAT通路，能减轻炎症程度，减少出血，促进UC结肠修复和溃疡愈合，进而有效拮抗UC发展进程。
左金丸源于《丹溪心法》，由吴茱萸和黄连组成，辛开苦降，治疗寒热错杂证。研究表明 [17] ，左金丸中的主要有效成分包括吴茱萸碱、小檗碱和黄连碱，具有抗菌抗炎、促进黏膜修复等药理作用。左金丸可能通过抑制JAK1/STAT3信号通路调节两者之间的平衡，尤其是调节Tem数量的适当与稳定，从而降低促炎因子IL-7和IL-12p70的分泌，减少肠黏膜损伤，达到治疗UC的效果。
黄芩汤出自《伤寒论》，用于治疗热痢热泻，由黄芩、芍药、大枣、甘草四味药组成。纪佳 [18] 等实验表明，在黄芩汤的作用下，IL-6、JAK、STAT3及高迁移率族蛋白1 (HMGB-1) mRNA和蛋白表达均受到显著抑制，提示黄芩汤可调控IL-6/JAK/STAT3通路及HMGB-1表达，降低炎症因子分泌，抑制中性粒细胞及各种炎性细胞因子，缓解结肠黏膜损伤，调节肠道免疫平衡，以恢复肠道结构和功能，为黄芩汤的临床应用提供可靠依据。
4.2. 中药及其提取物在 UC中的作用机理
黄连素是中药黄连的主要活性成分，具有抑菌抗炎、抗肿瘤等药理作用。实验表明在黄连素作用下，UC小鼠的p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白表达显著下调，提示黄连素可能通过抑制JAK2、STAT3磷酸化，调控JAK/STAT信号通路，抑制UC小鼠结肠上皮细胞凋亡，促进PMN凋亡 [19] ，发挥治疗UC的作用。亦有研究表明，黄连素能够抑制JAK1/2和STAT1/3/4/5/6的磷酸化，降低DSS小鼠结肠组织纤维化，以减轻肠道炎症及病理改变 [20] 。
黄芩多糖能明显改善DSS诱导的肠道炎症，实验显示，p-JAK2和p-STAT3表达水平上调，IL-17表达则增加，p-JAK2和p-STAT3表达水平下调，IL-17表达则降低，IL-23亦通过JAK2/STAT3进行信号转导，由此推测黄芩多糖可通过IL-23/IL-17炎症轴及JAK2/STAT3通路治疗UC，降低DAI评分，减少释放促炎因子，逐渐恢复结肠组织形态 [21] 。
白术内酯III (atractylenolide III, AT III)拥有良好抗炎和抗氧化应激效果，是白术根提取物中的主要活性化合物。鲁慧东 [22] 等证实白术内酯III可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路激活，抑制IL-6/JAK2/STAT3信号传导，恢复结肠组织中Treg和Th17细胞的稳态，减轻局部炎症反应，从而减轻DSS诱导的UC，缓解肠道损伤，为UC的防治提供新的实验依据。
仙茅苷是来自仙茅的主要活性成分，具有包括抗炎、抗氧化在内的多种生物活性。许话 [23] 等研究表明，仙茅苷能够显著降低DSS大鼠结肠组织中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平，同时抑制结肠组织中JAK1、JAK3和STAT3表达，提示仙茅苷可能通过调节JAK1/JAK3/STAT3信号通路，降低炎症程度，发挥拮抗UC作用。
4.3. 中医外治法对UC的作用机理
溃结宁膏为朱莹教授针对脾肾阳虚型UC患者研制，由炮附子、丁香、细辛、延胡索、芥子、赤芍、生姜组成，具有补脾温肾、活血化瘀之效。动物实验表明，溃结宁膏穴位敷贴能够降低细胞JAK1、JAK2、STAT3、STAT6基因及相关蛋白表达，可能通过抑制JAK-STAT信号通路，减轻结肠黏膜炎症反应，发挥控制UC病情发展的作用 [24] 。
埋线和艾灸可有效缓解UC患者的腹泻、便脓血等症状，是临床治疗UC的常用方法。埋线法是将羊肠线埋入穴位，经过软化、分解、吸收，对穴位产生持续刺激。艾灸法通过艾燃烧产生的温热效果，激发穴位产生作用。IL-6是JAK/STAT3信号传导的重要启动因子，高表达会引起通路异常激活。王钰嘉 [25] 等研究表明，埋线联合艾灸能下调IL-6含量及JAK、STAT3的表达，有效抑制IL-6/JAK/STAT3通路异常激活，改善黏膜炎症损伤，恢复肠道功能，改善UC。
5. 小结
UC作为难治性消化系统疾病，具有迁延难愈、反复发作的特点，有终身复发倾向，极大危害人类生活质量和身心健康，目前尚无针对性疗法，而中医在UC的整体治疗及维持治疗阶段可发挥重要作用。近年来研究发现，JAK-STAT信号通路在介导UC中的炎症反应及免疫调节起着重要作用，该途径正作为治疗UC的新靶点受到广泛关注。本文阐述了JAK-STAT信号通路的基本功能及其在UC发生发展过程中所起的作用，以及目前中医药通过调控JAK-STAT信号通路治疗UC的研究进展。
中医药通过调控JAK-STAT信号通路，能够减轻UC炎症、保护和修复肠道屏障、调控免疫细胞分化、改善肠上皮细胞功能，从而有效治疗UC。中医药作用多样，可实现多中心、多靶点调控JAK/STAT信号通路，对于具体机制还需展开更详细的研究。
随着对中药与JAK/STAT信号通路之间的关联研究，越来越多的临床前和临床研究将用来验证中药治疗UC的安全性及有效性，为开发治疗UC的新药物提供有力依据。
NOTES
*通讯作者。