难治性甲状腺功能减退合并甲状腺相关眼病及甲状腺肢端肥大病因分析及研究进展

Etiologocal Analysis and Research Progress of Refractory Hypothyroidism with Thyroid Eye Disease and Thyroid Acropachy

摘要: 目的：探讨难治性甲状腺功能减退的病因、并发症、治疗和预后。方法：对难治性甲状腺功能减退合并甲状腺相关眼病及甲状腺肢端肥大患者进行病因分析并总结研究进展。结果：不规律应用左甲状腺素治疗甲状腺功能减退后出现难治性甲状腺功能减退，并发甲状腺相关眼病及甲状腺肢端肥大，调节左甲状腺素用量及糖皮质激素冲击治疗可缓解其症状。结论：难治性甲状腺功能减退合并甲状腺相关眼病、甲状腺肢端肥大的病例是极少见的，原因与患者依从性差、吸烟和甲状腺自身抗体阳性等密切相关。此外，可能还有其他没有观察到的原因。当面对这类病人时，应该关注其风险因素及调整治疗方案，必要时启动糖皮质激素冲击治疗。

Abstract: Objective: To explore the etiology, complications, treatment, and prognosis of refractory hypothyroidism. Method: Analyze the etiology of refractory hypothyroidism combined with thyroid related ophthalmopathy and acromegaly, summarize the research progress on it. Result: Irregular use of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism resulted in refractory hypothyroidism, accompanied by thyroid related eye disease and thyroid acromegaly. Adjusting the dosage of levothyroxine and glucocorticoid shock therapy can alleviate its symptoms. Conclusion: Cases of refractory hypothyroidism combined with thyroid related ophthalmopathy and acromegaly are extremely rare, and the reasons are closely related to poor patient compliance, smoking, and positive thyroid autoantibodies. In addition, there may be other reasons that were not observed. When facing such patients, attention should be paid to their risk factors and treatment plans should be adjusted. If necessary, glucocorticoid shock therapy should be initiated.

1. 引言

难治性甲状腺功能减退是指当患者口服左甲状腺素每日剂量超过1.9 ug/kg后仍需要更高剂量，或者存在临床证据如血清促甲状腺激素(Thyroid-stimulating hormone, TSH)水平在最后一次增加剂量后的6周仍高于正常值上限 [1] 。相较于甲状腺功能亢进患者，这类患者合并甲状腺相关眼病(Thyroid eye disease, TED)的报道较少。Wyse等人于1968年报告了第一例病例 [2] 。来自伊朗的一项临床研究报告称，甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进患者在TED的严重程度和活动性方面没有差异 [3] 。甲状腺肢端肥大是一种罕见的甲状腺外表现，临床特征是指端、骨干增生和糖胺聚糖沉积引起的周围软组织肥大，放射学表现为手指的梭状软组织肿胀和手脚骨的骨膜下骨形成，通常是对称性的双侧病变。本研究通过对难治性甲状腺功能减退合并甲状腺相关眼病及甲状腺肢端肥大患者进行病因分析并总结研究进展，探讨难治性甲状腺功能减退的病因、并发症及治疗。

2. 临床资料

该患者男，49岁，身高170 cm，体重85 kg，既往高血压病史11年，长期吸烟史，无明显其他病史及家族史。于2014年7月首次来诊，TSH: 44.010 uIU/mL (NR: 0.35~4.94 uIU/m)，游离三碘甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine, FT3) 2.70 pmol/L (NR: 2.63~5.70 pmol/L)，游离甲状腺素(Free thyroxine, FT4) 10.73 pmol/L (NR: 9.01~19.05 pmol/L)，诊断为原发性甲状腺功能减退。给予左甲状腺素治疗后，复查甲状腺功能正常。此后不规律地进行复诊，没有听从医生的建议使用药物及戒烟，反复自行停用左甲状腺素。

2020年，他因右侧上睑下垂、复视和视力下降再次就诊。当时，他已在当地医院进行眼周肌肉注射药物缓解症状，具体药物不详，复查TSH：16.250 uIU/mL；FT3：4.69 pmol/L；FT4：15.03 pmol/L；抗甲状腺过氧化物酶抗体(Anti-thyroid peroxidase antibody, TPO-Ab) 461.40 IU/mL；抗甲状腺球蛋白抗体(Anti-thyroglobulin antibody, TG-Ab) 1785.00 IU/mL (NR: 0~4.11 IU/mL)；抗甲状腺激素受体抗体(Antithyroid-stimulating hormone receptor antibody, TR-Ab) 30.74 IU/L (NR: 0~1.22 IU/L)。眼眶CT平扫显示双侧突眼，双侧上、下直肌增大，右侧内直肌增大(图1)。将他的左甲状腺素剂量加量至每天175 ug，并再次强调戒烟的重要性，他复查甲状腺功能正常后于当地医院继续治疗。

Figure 1. Plain orbital computed tomography scan

图1. 普通眼眶CT扫描图像

2021年10月11日，该患者再次因双眼疼痛、畏光、流泪、双眼分泌物和严重视力丧失再次就诊。此时患者不规律服用左甲状腺素150 ug/d。复查TSH：39.66 uIU/mL，FT3：3.63 pmol/L，FT4：12.32 pmol/L，TPO-Ab：330.70 IU/mL，TG-Ab：1318.00 IU/mL。眼眶增强磁共振扫描成像显示，双侧眼外直肌增粗较前加重(图2)。将其左甲状腺素剂量改为175 ug/d，并收入院治疗。

Figure 2. Orbital enhanced scanning magnetic resonance image

图2. 眼眶增强扫描磁共振图像

入院时体重85 kg，身高170 cm，右眼向上旋转明显受限。双眼突出25 mm，手指和脚趾增厚。根据EUGOGO (European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopath)的标准，他患有威胁视力的TED [4] 。由于CAS > 3，考虑为活动期TED (表1) [5] [6] 。此外，磁共振成像显示，该患者近端指骨、双手掌骨和双脚第一跖骨骨皮质增厚粗糙，并观察到骨膜反应(图3、图4)。

然而，他的类风湿因子抗环瓜氨酸肽检验结果为阴性。诊断其为甲状腺肢端肥大。该患者的病情符合激素冲击治疗的适应症，给予静脉滴注500 mg甲强龙3天，并辅以降压、补钙、利尿和其他治疗。同时甲状腺素用量调整为125 ug 6:00，100 ug 21:00。病人病情好转后出院。一周后拟行第二个疗程的激素冲击治疗时，他认为右眼睑肿胀加剧。复查TSH：0.169 uIU/mL，FT3： 4.54 pmol/L，FT4： 20.20 pmol/L。再次对患者进行激素冲击治疗，左甲状腺素调整为100 ug bid。出院后于当地医院继续治疗。电话联系得知他到目前为止除了每天服用100或150 ug左甲状腺素外，没有进行任何检查或治疗，但其认为视力较最近一次就诊时未见加重。

Figure 3. Magnetic resonance imaging of hands

图3. 双手磁共振成像

Figure 4. Magnetic resonance imaging of feet

图4. 双脚磁共振成像

Table 1. Assessment of Graves’ ophthalmopathy: Clinical activity score elements

表1. Graves眼病评估：临床活动评分表

该患者就诊期间甲状腺功能检验结果汇总如下(表2)。

Table 2. The thyroid function test results during the patient’s visit

表2. 该患者就诊期间甲状腺功能检验结果

3. 讨论

不根据上述难治性甲状腺功能减退的标准，该患者体重为85 kg，2020年，口服左甲状腺素175 ug/d，TSH水平仍高于目标水平上限且合并TED和甲状腺肢端肥大。因此，他的诊断是明确的。造成难治性甲状腺功能减退的原因因人而异。用药依从性差通常是危险因素之一 [7] 。对于该患者来说，不规律的服药和随访无疑加重了他的甲状腺功能减退。而且在一项20年的对Graves’s甲状腺功能亢进症治疗后复发的随访中，约62%的患者出现复发性甲状腺功能亢进，8%的患者出现亚临床甲状腺功能减退，3%的明显甲状腺功能减退与TRAb和TPO-Ab阳性有关。该患者TRAb、TPO-Ab阳性，合并有自身免疫性甲状腺疾病，进一步导致难治性甲状腺功能减退 [8] 。此外，其他因素也会降低左甲状腺素的吸收和代谢。例如，患有慢性胃炎、接受质子泵抑制剂治疗、幽门螺杆菌感染、超重或怀孕等 [9] 。既往肠道手术、乳糜泻、乳糖不耐受、自身免疫性胃炎病史，以及左甲状腺素与咖啡、豆制品、纤维、钙或铁补充剂以及肠内营养之间的相互作用，都会降低左甲状腺素的吸收 [1] [10] [11] 。该患者没有显示出上述因素的证据，其他原因仍需进一步观察。根据2017年中华医学会内分泌学会提出的成人甲状腺功能减退诊治指南，左甲状腺素是甲状腺功能减退患者的首选，TSH是替代治疗充分性的最可靠标志，应为患者制定个体化治疗方案。难治性甲状腺功能减退患者的最常见的治疗方法是通过增加左甲状腺素的剂量或改变左甲状腺素的配方来制定个体化方案 [12] 。当面对需要异常高剂量左甲状腺素的患者时，医生应谨慎增加左甲状腺素的剂量，以避免超治疗剂量的外源性甲状腺激素引起的副作用，如骨折、心血管疾病、心律失常等 [13] 。这也进一步增加了医疗资源的使用，降低了对治疗的满意度 [7] 。还有研究表明，左甲状腺素的新配方：软凝胶和液体对治疗难治性甲状腺功能减退有一定帮助 [14] 。

TED是一种自身免疫性疾病，发病率约为20~30/10万人/年。甲状腺功能正常、甲状腺功能减退合并TED占所有TED病例的0.2%~11%，表现出典型指甲和骨膜下变化的TED相关肢端肥大患者占0.3%，单侧TED占5%~15% [15] [16] 。与甲状腺功能亢进合并TED相比，甲状腺功能减退合并TED是一种相对罕见的现象，伊朗的一项临床研究通过比较甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进患者的Rundle TED分类，发现两组患者在TED的严重程度方面没有统计学差异(Rundle分类A：20.3% vs 26.1%；分类B：54.2% vs 60.8%；分类C：19.2% vs 8.6%；分类D：6% vs 4.3%；P = 0.5) [3] 。尽管其潜在的发病机制尚不清楚，目前认为它与Grave眼病可能相同，后者是遗传和环境因素之间复杂相互作用的结果，一般认为TRAb水平高是主要原因 [17] 。在TRAb和T细胞的刺激下，成纤维细胞启动糖胺聚糖和脂肪生成，导致眼外肌肉肿胀 [18] [19] 。其他危险因素，如发病年龄增加、吸烟史、免疫抑制药物的应用和放射性碘治疗史也不能忽视 [20] [21] 。中国的一项研究表明，ABO血型与TED的发生也存在一定相关性，O型血为TED的易感因素 [22] ，但遗憾的是该患者当时未检测血型。

TED的治疗取决于疾病的严重程度。首先，每个患者都需要支持性措施：通过润滑性滴眼液、眼罩等来确保足够的眼部润滑。根据2022年中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南，所有TED患者均应戒烟、控制高胆固醇血症、保持甲状腺功能正常和补充相关微量元素和维生素 [23] 。对于那些患有轻度疾病的人来说，戒烟是非常有用的，还应该避免使用硫代酰胺、放射性碘治疗或手术 [17] [24] 。胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)受体已被证明在降低眼球突出和临床活动评分方面有效 [25] 。对于活动期患者(CAS = 3分或以上)，一线治疗是糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)冲击治疗。GCs治疗最常见的周是每周6次，每次0.5 g，然后每周6次，每次0.25 g。然而，对于威胁视力的TED患者，通常需要连续2周每周多次给予高剂量(0.5~1.0 g)的GCs [26] 。对于该患者，他的视力受到威胁，经过两个疗程的GCs冲击治疗后，建议在他的病情恶化的情况下进行手术，但后期他认为症状并未出现加重，没有接受手术，证明治疗是有效的。对于非活动期的患者，可应用二线药物包括其他免疫调节剂，如利妥昔单抗和霉酚酸酯、眼眶外放射或眼眶减压手术也被证明有效 [17] 。

该患者合并近端指骨、双手掌骨和双脚第一跖骨骨皮质增厚粗糙和典型的骨膜反应，考虑诊断甲状腺肢端肥大。甲状腺肢端肥大是一种罕见的甲状腺外表现，常继发于TED和甲状腺皮肤病。尽管它更常见于合并甲状腺功能亢进的患者，但少数患者合并甲状腺功能正常的Graves病或甲状腺功能减退。Graves病中甲状腺肢端肥大的患病率约0.3%，所有导致TED的危险因素如吸烟等都可能导致甲状腺肢端肥大，甲状腺肢端肥大的发病机制尚不清楚，有研究证明骨膜成纤维细胞的自身免疫激活和粘蛋白沉积可能与其发病有关 [26] 。在大多数情况下，甲状腺肢端肥大是无症状的，但主要的临床表现是指端皮肤紧绷，通常伴有小关节疼痛、软组织水肿和骨膜反应，也可能存在手指和指甲的皮肤变化 [27] 。这种疾病主要影响上肢和下肢的掌指骨和近端指间区域，尤其是脚踝和跖骨关节；甲状腺肢端肥大有时会被误诊为类风湿性关节炎。可以通过类风湿因子阴性来区分该患者和类风湿性关节炎患者。尽管肢端肥大没有特效治疗方法，但TED得所有预防措施都适用于甲状腺肢端肥大，如戒烟等。甲状腺原发疾病的治疗也很重要。也有研究表明，应在疾病早期开始局部皮质类固醇治疗，以防止纤维化和淋巴管阻塞等继发过程。此外，在严重的情况下，理疗、手动淋巴引流、按摩也是有益的，但应避免手术切除以防止病情恶化 [28] [29] [30] [31] ，其他更有效的治疗方法仍在研究中。

从这个病人身上，可以获得一些治疗经验，应该充分告知患者病情的严重程度以增加其依从性。对于TED患者来说，必须尽快戒烟，对于那些有威胁视力的TED患者，必须尽早应用糖皮质激素冲击治疗。

4. 结论

与其他案例相比，本案例具有复杂性。目前没有观察到任何类似的难治性甲状腺功能减退合并TED及甲状腺肢端肥大的病例。用药依从性差、吸烟和甲状腺自身抗体阳性与之密切相关。可能还有其他没有观察到的原因。当面对这类病人时，应该关注其危险因素及调整治疗方案，必要时启动糖皮质激素冲击治疗。

NOTES

^*通讯作者。