摘要: 目的：对中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭的临床研究进行质量评价和数据分析，旨在评价中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭的有效性和安全性，为临床诊断和治疗提供循证医学证据。方法：运用计算机系统对中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase以上8个数据库进行检索，检索主题为中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭为的随机对照试验，检索时限设置为建库至2023年12月底。对文献进行审阅和信息提取，并使用Cochrane偏倚风险评估工具对明确纳入的研究进行质量和偏倚风险评估，使用RevMan5.3软件对明确纳入的研究进行Meta分析。结果：共纳入RCT文献11篇，共涉及患者781例，其中治疗组391例，对照组390例。Meta分析结果：中药灌肠联合西医基础及无创正压通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭在各方面均具有优势。提高总有效率[
OR = 5.13, 95%CI (2.55, 10.32),
P < 0.00001]；改善呼吸频率[
MD = −1.90, 95%CI (−3.25, 0.54),
P = 0.006]；提高动脉血氧分压[
MD = 4.63, 95%CI (1.12, 8.14),
P = 0.010]；降低动脉血二氧化碳分压[
MD = −4.22, 95%CI (−5.56, −2.88),
P < 0.00001]；提高动脉血氧饱和度[
MD = 5.19, 95%CI (2.44, 7.94),
P = 0.00002]；缩短无创通气时间[
MD = −2.87, 95%CI (−3.65, −2.10),
P < 0.00001]；缩短机械通气时间[
MD = −2.31, 95%CI (−2.94, −1.68),
P < 0.00001]。结论：在治疗AECOPD合并呼吸衰竭时，中药灌肠联合无创正压通气及西医常规治疗有显著提高总有效率、提高动脉血氧分压及血氧饱和度、降低动脉血二氧化碳分压、改善呼吸频率、缩短无创通气时间及机械通气时间等优势，且安全性良好。但所纳入文献数量少、质量不高，多种因素影响可信度，需要更多高质量的RCT支持。
Abstract:
Objective: Quality evaluation and data analysis of clinical studies of herbal enema combined with noninvasive ventilation for the treatment of AECOPD combined respiratory failure were conducted with the aim of evaluating the effectiveness and safety of herbal enema combined with noninvasive ventilation for the treatment of AECOPD combined respiratory failure, and to provide evidence-based medical evidence for clinical diagnosis and treatment. Methods: A computerized system was used to search CNKI, VIP, WanFang Data, CBM, PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase, and more than eight databases, and the subject of the search was the randomized controlled trials of herbal enema combined with noninvasive ventilation for the treatment of AECOPD combined with respiratory failure, and the timeframe of the search was set as the establishment of the database to the end of December 2023. Literature was reviewed and information extracted, and quality and risk of bias were assessed for explicitly included studies using the Cochrane risk of bias assessment tool, and Meta-analysis was performed for explicitly included studies using RevMan 5.3 software. Results: A total of 11 RCTs were included in the literature, involving a total of 781 patients, including 391 in the treatment group and 390 in the control group. Meta-analysis results: Traditional Chinese medicine enema combined with Western basic and noninvasive positive pressure ventilation for the treatment of AECOPD combined respiratory failure was advantageous in all aspects. It improved the total effective rate [OR = 5.13, 95%CI (2.55, 10.32), P < 0.00001]; improved respiratory rate [MD = −1.90, 95%CI (−3.25, 0.54), P = 0.006]; increased arterial blood oxygen partial pressure [MD = 4.63, 95%CI (1.12, 8.14), P = 0.010]; decreased arterial blood carbon dioxide partial pressure [MD = −4.22, 95%CI (−5.56, −2.88), P < 0.00001]; enhanced arterial blood oxygen saturation [MD = 5.19, 95%CI (2.44, 7.94), P = 0.00002]; shortened noninvasive ventilation time [MD = −2.87, 95%CI (−3.65, −2.10), P < 0.00001]; and shortened duration of mechanical ventilation [MD = −2.31, 95%CI (−2.94, −1.68), P < 0.00001]. Conclusion: In the treatment of AECOPD combined with respiratory failure, traditional Chinese medicine enema combined with noninvasive positive pressure ventilation and conventional Western medicine have the advantages of significantly increasing the overall effective rate, increasing the arterial oxygen partial pressure and oxygen saturation, decreasing the arterial carbon dioxide partial pressure, improving the respiratory rate, and shortening the duration of noninvasive and mechanical ventilation, and the safety is good. However, the included literature is small in quantity and quality, and multiple factors affect the credibility, which needs to be supported by more high-quality RCTs.
1. 引言
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持续性气流受限导致呼吸困难为临床特征的呼吸系统疾病 [1] 。呼吸衰竭是COPD严重并发症之一，常见于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)。AECOPD合并呼吸衰竭发作时，致残率、病死率较高 [2] 。临床治疗上一般采用抗感染、解除痉挛、祛痰、吸氧等基础治疗 [3] [4] 。联合无创正压通气辅助治疗，可改善呼吸功能、降低炎症水平。同时也可能引起腹胀、呕吐、误吸等并发症 [5] [6] 。临床研究 [7] [8] [9] 发现在西医常规治疗及无创通气治疗基础上联合中药灌肠治疗，可提高临床疗效，降低并发症出现的概率。本研究对中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭的有效性和安全性进行系统评价，以期为临床诊断和治疗提供循证医学参考资料。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
运用计算机系统对中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase以上8个数据库进行检索，检索主题为中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭为的随机对照试验，检索时限设置为建库至2023年12月底。检索采用主题词与自由词相结合方式，中文检索词包括：中药灌肠、无创通气、慢性阻塞性肺疾病、急性加重期、呼吸衰竭等。英文检索词包括traditional chinese medicine enema、noninvasive ventilation、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、respiratory failure、meta-analysis等。对收录文献的参考文献进行检索，并查找临床注册研究和灰色文献，以避免遗漏。
2.2. 纳入标准
2.2.1. 研究类型
中药灌肠联合无创正压通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭的临床随机对照试验(RCT)，语种限定为中英文。
2.2.2. 研究对象
明确诊断AECOPD并发呼吸衰竭的患者，研究对象的年龄、性别、种族、国籍和研究地点均不设限制。
2.2.3. 干预措施
治疗组在西医常规治疗联合无创正压通气治疗基础上加用中药灌肠治疗，对照组为西医常规治疗联合无创正压通气治疗。
2.2.4. 结局指标
总有效率、心率(HR)、呼吸频率(RR)、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)、PH值、机械通气时间、无创通气时间。
2.3. 排除标准
受试者不符合伴有呼吸衰竭或伴有其他严重并发症的AECOPD诊断标准；重复发表的文献；无法获得数据、数据不全或错误的文献；非中英文的文献。
2.4. 文献筛选和资料提取
2.4.1. 文献筛选
由2名研究员根据制定的检索方法，分别对以下8个数据库：CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase 进行文献检索，并将检索获取的文献全部导入EndNote X9软件后进行筛选，步骤如下：第一步，剔除纳入的重复文献；第二步，通过阅读文献题目及摘要剔除条件不符合的文献；第三步，阅读全文并根据制定的纳排标准考虑是否纳入，2名研究人员的最终评估结果需进行相互比较。如果结果不一致，双方进行协商，必要时可让第三方参与评估。
2.4.2. 资料提取
由2名研究员根据纳入标准，分别运用Excel制作表格，对最终纳入的文献数据进行提取及录入。提取内容包括：题目、第一作者、发表年份、样本量、干预措施、对照措施、结局指标、偏倚风险评价等。2名研究人员资料提取的最终结果需进行相互比较。如果结果不一致，双方进行协商，必要时可让第三方参与评估。
2.5. 文献质量评价
由2名研究员分别将纳入的研究录入Revman 5.3软件，使用Cochrane的RCT偏倚风险评估工具，对纳入的研究进行质量评价。评价内容主要包括以下几个方面：1) 随机序列的生成；2) 分配方法隐藏；3) 对参与受试人员和研究人员施盲；4) 对结果评估者施盲；5) 结果数据的完整性；6) 选择性报告；7) 其他偏倚。文献质量评价结果可分为“高风险偏倚”、“低风险偏倚”、“偏倚风险不清楚”以上3个等级。结果使用偏倚风险图呈现。2名研究员的所得结果进行需进行相互比较。如果结果不一致，双方进行协商，必要时可让第三方参与评估。
2.6. 统计学方法
对文献进行审阅和信息提取，采用Revman 5.3软件对纳入的研究进行数据分析。根据数据类型选择方法，研究结果中的二分类变量以比值比(Odd Ratio, OR)表示，连续性变量以平均差(Mean Deviation, MD)或者标准化平均差(Standard Mean Deviation, SDM)表示。结局指标采用95%可信区间(95% confidence interval, 95%CI)表示。Meta分析结果以森林图形式展示。异质性采用Q检验和I2检验验析，若I2 < 50%，P ≥ 0.10，则认为异质性小，选择固定效应模型；若I2 ≥ 50%，P < 0.10，则认为异质性较大，选择随机效应模型进行Meta分析。选取纳入研究数量 ≥ 10篇的结局指标，使用软件绘制漏斗图，分析是否存在发表偏倚。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
初步检索获得文献82篇，文献来源分别为：CNKI 47篇，VIP 33篇，Web of Science 1篇，PubMed 1篇。所得文献导入EndNote X9软件，通过查重功能剔除重复文献53篇，获得文献29篇，通过阅读题目和摘要，剔除不符合条件的文献7篇，获得文献22篇，进一步阅读全文，剔除不符合纳入标准的文献11篇，最终纳入符合标准的文献11 [8] - [18] 篇。具体见图1。
3.2. 纳入研究的基本特征
本研究纳入11 [10] - [20] 篇RCT文献，共涉及781例患者，其中治疗组391例，对照组390例。对照组治疗方法均为西医常规治疗联合无创正压通气治疗，治疗组治疗方法为在对照组基础上加用中药灌肠治疗。纳入的所有文献治疗疗程为3~8天。具体见表1。
3.3. 纳入研究的偏倚风险评价结果
采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评估。1) 随机序列的生成:纳入文献中有5篇 [11]
Figure 1. Literature screening flow chart
图1. 文献筛选流程图
Table 1. Characteristics of included literature research
表1. 纳入文献研究特征表
注：T治疗组。C对照组。N未提及。① 总有效率；② HR；③ RR；④ PaO2；⑤ PaCO2；⑥ SaO2；⑦ PH值；⑧ 机械通气时间；⑨ 无创通气时间。
[13] [14] [15] [18] 文献提及随机序列生成的方法，评为低风险偏倚。其余文献均有提及“随机”，但未明确说明随机分组方法，均评为偏倚风险不清楚。2) 分配方法隐藏：纳入文献均未提及分配方法隐藏情况，其中王验 [13] 治疗组有2例患者依从性差中途退出，对照组有2例患者因依从性差中途退出，1例患者死亡，考虑这一因素导致结果出现实施偏倚，被评为低风险偏倚。其余文献均评为偏倚风险不清楚。3) 对参与受试人员、研究人员施盲：所有文献均未提及是否对参与受试人员、研究人员实施盲法。4) 对结果评估者施盲：所有文献均未提及是否对结果评估者实施盲法。5) 结果数据的完整性：所有文献结果数据完整性良好。6) 选择性报告：所有文献均未提及是否存在选择性报告偏倚。7) 其他偏倚：所有文献均未明确提及其他偏倚风险来源。纳入文献偏倚风险评分详见图2、图3。
Figure 2. Bias risk assessment results proportion figure
图2. 偏倚风险评价结果比例图
Figure 3. Bias risk assessment summary chart
图3. 偏倚风险评价汇总图
3.4. Meta分析结果
3.4.1. 总有效率的Meta分析
纳入文献中共有5篇 [11] - [15] 报告了总有效率，纳入总病例357例，其中治疗组178例，对照组179例。异质性检验结果为P = 1.00，I2 = 0%，研究资料间的同质性好，则采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示总有效率方面中药灌肠联合无创通气治疗AECOPD合并呼吸衰竭更具优势[OR = 5.13, 95%CI (2.55, 10.32), P < 0.00001]，差异具有统计学意义(具体见图4)。
Figure 4. Forest map of total effective efficiency
图4. 总有效率森林图
3.4.2. HR的Meta分析
7篇 [12] [13] [14] [15] [17] [18] [19] 文献报告了HR，纳入总病例439例，其中治疗组219例，对照组220例。异质性检验结果为P = 0.02，I2 = 59%，研究资料间的异质性大，故选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD = 1.14, 95%CI (−2.30, 4.59), P = 0.52]，差异无统计学意义(具体见图5)。
3.4.3. RR的Meta分析
7篇 [12] [13] [14] [15] [17] [18] [19] 文献报告了RR，纳入总病例439例，其中治疗组219例，对照组220例。异质性检验结果为P = 0.04，I2 = 55%，研究资料的异质性大，故选择随机效应模型进行meta分析，结果提示治疗组改善呼吸频率较对照组更具优势[MD = −1.90, 95%CI (−3.25, 0.54), P = 0.006 < 0.01]，差异有统计学意义(具体见图6)。
3.4.4. PaO2的Meta分析
8篇 [10] - [15] [17] [18] 报告了PaO2，纳入总病例565例，其中治疗组281例，对照组284例。异质性检验结果为P < 0.00001，I2 = 81%，研究资料的异质性较高，故选择随机效应模型进行meta分析，结果提示治疗组提高动脉血氧分压较对照组更具优势[MD = 4.63, 95%CI (1.12, 8.14), P = 0.010 < 0.01]，差异有统计学意义(具体见图7)。
Figure 6. Breathing frequency forest map
图6. 呼吸频率森林图
Figure 7. Arterial oxygen partial pressure forest map
图7. 动脉血氧分压森林图
3.4.5. PaCO2的Meta分析
8篇 [10] - [15] [17] [18] 文献报告了PaCO2，纳入总病例565例，其中治疗组281例，对照组284例。异质性检验结果为P = 0.54，I2 = 0%，研究资料同质性好，则采用固定效应模型进行meta分析，结果提示治疗组降低动脉血二氧化碳分压较对照组更具优势[MD = −4.22, 95%CI (−5.56, −2.88), P < 0.00001 < 0.01]，差异有统计学意义(具体见图8)。
Figure 8. Arterial blood carbon dioxide partial pressure forest map
图8. 动脉血二氧化碳分压森林图
3.4.6. SaO2的Meta分析
8篇 [11] - [15] [17] [18] [19] 文献报告了SaO2，纳入总病例519例，其中治疗组259例，对照组260例。异质性检验结果为P < 0.00001，I2 = 80%，研究资料的异质性较高，故选择随机效应模型进行meta分析，结果提示治疗组在提高动脉血氧饱和度方面较对照组更具优势[MD = 5.19, 95%CI (2.44, 7.94), P = 0.00002 < 0.01]，差异有统计学意义(具体见图9)。
Figure 9. Arterial oxygen saturation forest map
图9. 动脉血氧饱和度森林图
3.4.7. PH值的Meta分析
5篇 [10] [13] [15] [17] [18] 文献报告了PH值，纳入总病例339例，其中治疗组168例，对照组171例。异质性检验结果为P = 0.06，I2 = 56%，研究资料间的异质性大，故选择随机效应模型进行meta分析，结果显示[MD = 0.01, 95%CI (−0.03, 0.05), P = 0.71]，差异无统计学意义(具体见图10)。
3.4.8. 无创通气时间的Meta分析
5篇 [13] [14] [15] [18] [19] 文献报告了无创通气时间，纳入总病例305例，其中治疗组153例，对照组152例。异质性检验结果为P = 0.52，I2 = 0%，研究资料同质性好，则采用固定效应模型进行meta分析，结果显示提示治疗组缩短无创通气时间较对照组更具优势[MD = −2.87, 95%CI (−3.65, −2.10), P < 0.00001]，差异有统计学意义(具体见图11)。
3.4.9. 机械通气时间的Meta分析
3篇 [16] [17] [20] 文献报告了机械通气时间，纳入总病例222，其中治疗组111例，对照组111例。异质性检验结果为P = 0.87，I2 = 0%，研究资料同质性好，则采用固定效应模型进行meta分析，结果提示治疗组缩短机械通气时间较对照组更具优势[MD = −2.31, 95%CI (−2.94, −1.68), P < 0.00001]，差异有统计学意义(具体见图12)。
Figure 11. Noninvasive ventilation time forest map
图11. 无创通气时间森林图
Figure 12. Mechanical ventilation time forest map
图12. 机械通气时间森林图
3.4.10. 不良反应
仅有1篇 [12] 研究报告了不良反应，但作者未在文章明确叙述不良反应症状及原因。其余文献均未报告不良反应。
3.4.11. 发表偏倚
因纳入研究中的结局指标均不满10篇，绘制漏斗图的检验效能不充分，漏斗图的对称性难以评定，遂本次研究不进行发表偏倚的讨论。
4. 讨论
COPD是临床常见的呼吸系统疾病，具有高患病率、高死亡率的特点 [1] 。研究资料 [21] 显示，我国20岁及以上的人群中COPD的患病率为8.6%，40岁以上人群为13.7%，60岁以上人群超过27.0%。COPD患者每年会出现1~3次慢阻肺急性发作 [22] ，多伴随不同程度的呼吸衰竭，在此期间患者治疗费用占每年总治疗费用的50%以上。据报道 [23] ，我国COPD患病人数多达1亿，该病患者每年治疗费用人均约3500美元，其中AECOPD患者的治疗成本占50%~70%。当AECOPD合并呼吸衰竭时，其死亡率为33.1% [24] 。这不仅严重损害患者身心健康与生活质量，也给中国经济带来很大负担 [25] [26] 。
祖国医学中无AECOPD这一名称，根据AECOPD合并呼吸衰竭时呼吸困难加重、咳嗽加剧、咳大量脓痰等临床症状特征，本病归属于“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”等范畴。COPD急性发作以邪实为主，久病迁延，肺叶胀满，失于敛降，痰热瘀毒郁结于肺，故而气道不畅，蒙蔽清窍，其基本病机是痰瘀阻肺，气机壅塞，在治疗上主要以化痰祛瘀、清热解毒、调畅气血为原则 [27] 。肺与大肠表里相合，且通过经脉相连。《内经》《灵枢·经脉》分别有原文记载“肺合大肠，大肠者，传导之府”、“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠”。肺主宣肃，肺气以降为和，故肺气宣降有节可助大肠传导功能正常运行。大肠主津，为传导之官，以通为用，故大肠传导功能正常有利于维持肺的宣发肃降 [28] 。正如唐宗海《中西汇通医经精义·脏腑之官》所言“大肠之所以能传导者，以其为肺之腑，肺气下达，故能传导”。二者关系密切，相互为用。临床研究 [29] [30] [31] 表明中药灌肠辅助治疗可以提高疗效、改善呼吸功能、降低炎症反应、降低并发症发生率。通过研究 [10] - [20] 中药灌肠组方发现，使用频率较高的中药有大黄、黄芩、芒硝、枳实、厚朴、鱼腥草等。大黄性苦寒，有泻热通腑、攻积导滞、解毒逐瘀之功。大黄善使肺热从大肠解泻。黄芩有泻火解毒、止血、燥湿之功。黄芩善于清泻肺火 [32] 。芒硝有润燥软坚、泻下通便之功，临床多与大黄合用，用于治疗胃热腑实、燥结坚满之证。枳实辛开苦降，有破气消积，化痰散痞之功。厚朴可燥湿化痰、消积除满、降气平喘 [33] [34] 。鱼腥草有清热解毒、利尿消肿之功，可用于治疗肺炎、肺脓疡。在现代药理学方面，有研究表明 [35] [36] 大黄可以通过刺激结肠肌电变化，促进肠神经系统递质以及胃肠激素分泌等方式，促使结肠蠕动增加，刺激肠粘膜分泌，从而抑制大肠对水分的吸收，发挥直接抑菌效果。郑刚 [37] 通过研究证实将大黄应用于AECOPD辅助治疗时，可起到保护肠道黏膜、抑菌等作用。芒硝中有含水硫酸钠这一成分，在肠道可形成高渗盐溶液，不易被肠黏膜吸收，可吸附水分、扩张肠道、刺激肠道蠕动，促使大便排出。临床研究 [37] 表示，芒硝与大黄联合使用可保护胃肠黏膜、抑制肠道菌群移位。陈明海 [38] 认为厚朴对多种革兰氏阳性菌及病毒有抑制作用。鱼腥草可抗菌、抗病毒、提高免疫力 [39] 。综上所述，可知中药灌肠方中多以泻下药为主。宋秀明等人 [40] [41] 认为泻下药具有抑菌、消炎、调整肠道菌群等作用。应用中药灌肠辅助治疗可有效地改善症状、改善呼吸功能、提高机体免疫力、减轻炎症反应、减少并发症的发生 [7] [8] [9] [29] [42] 。
本研究最终纳入符合标准的文献11篇。Meta分析结果提示，在治疗AECOPD合并呼吸衰竭方面，中药灌肠联合无创正压通气及西医常规治疗可更有效地提高临床疗效、改善呼吸频率、提高动脉血氧分压、降低动脉血二氧化碳分压、提高动脉血氧饱和度、缩短无创通气时间及机械通气时间。在心率和PH值方面统计学无意义。
本研究存在的问题：1) 纳入文献数量少，原始文献质量不高，关于是否采用分配方法隐藏，参与受试人员、研究人员及结果评估者及是否施盲等问题均未提及，存在影响可信度的可能。2) 原始文献中数据样本量少，试验时间设置等问题，对结果可靠性存在影响。3) 纳入研究的原始文献中选用的中药灌肠方剂不同，不同药物以及药物使用剂量等因素对结局指标可能存在影响。4) 纳入文献中仅有1篇报告不良反应，但未描述不良反应情况，对于安全性的评价仍需进一步验证。
基金项目
国家自然科学基金项目(81760848；82160889)；广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(2021KY310)；广西医疗卫生重点培育学科建设项目。
NOTES
*通讯作者。