2型糖尿病患者尿蛋白的影响因素分析

Analysis of Influencing Factors of Urinary Protein in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

摘要: 目的：本研究旨在分析2型糖尿病(T2DM)患者尿蛋白的影响因素。方法：本文研究对象为我院内分泌科收治的T2DM患者，病例数为300例。本研究设定UACR水平标准值对研究对象进行分组，正常白蛋白尿组标准为UACR < 30 mg/g，微量白蛋白尿组标准为30 ≤ UACR ≤ 300 mg/g，大量白蛋白尿组标准为UACR > 300 mg/g。观察三组患者的25(OH)D、空腹胰岛素(FINS)、体质指数(BMI)、空腹血糖(FBS)、胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA2-β)等指标。结果：1) 三组患者的糖尿病病程、年龄、糖尿病视网膜病变构成比、糖尿病周围神经病变构成比、HOMA2-IR、HOMA2-β、FBS、糖化血红蛋白(HbA1c)、25羟维生素D (25(OH)D)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血浆白蛋白(ALB)、血钙(Ca)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(N)差异具有统计学意义(P < 0.05)。2) 皮尔逊相关性分析揭示了UACR与糖尿病病程、HOMA2-IR、Scr、CRP、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(N)之间的正相关关系(P < 0.05)，以及UACR与25(OH)D、ALB、TBIL、DBIL及Ca之间的负相关关系(P < 0.05)。3) 二元Logistic回归分析提示HOMA2-IR、HbAlc、FBS、TC、TG、LDL-C为T2DM患者出现尿蛋白排泄的影响因素(P < 0.05)。结论：胰岛素抵抗、HbAlc、TC、TG、LDL-C为T2DM患者尿蛋白排泄的独立危险因素，而25(OH)D与尿蛋白排泄之间存在负相关关系，但尚未证明25(OH)D是T2DM患者尿蛋白排泄的保护性因素。

Abstract: Objective: The aim of this study was to analyse the influencing factors of urinary protein in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: The study subjects in this paper were T2DM patients admitted to the Department of Endocrinology of our hospital, and the number of cases was 300. In this study, we set the standard value of UACR level to group the study subjects, and the standard of normal albuminuria group was UACR < 30 mg/g, the standard of microalbuminuria group was 30 ≤ UACR ≤ 300 mg/g, and the standard of massive albuminuria group was UACR > 300 mg/g. We observed the 25(OH)D, fasting insulin (FINS), body mass index (BMI), fasting blood sugar (FBS), insulin resistance index (HOMA2-IR), and pancreatic β-cell function index (HOMA2-β). Results: 1) The duration of diabetes, age, diabetic retinopathy composition ratio, diabetic peripheral neuropathy composition ratio, HOMA2-IR, HOMA2-β, FBS, glycated haemoglobin (HbA1c), 25 hydroxyvitamin D (25(OH)D), alanine aminotransferase (ALT), azelaic aminotransferase (AST), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), plasma albumin (ALB), blood calcium (Ca), blood creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN), blood uric acid (UA), C-reactive protein (CRP), white blood cell count (WBC), and neutrophil count (N) in the three groups were statistically significant (P < 0.05). 2) Pearson correlation analysis revealed positive correlations among UACR, diabetes duration, HOMA2-IR, Scr, CRP, white blood cell count (WBC), and neutrophil count (N) (P < 0.05), as well as negative correlations among UACR and 25(OH)D, ALB, TBIL, DBIL and Ca (P < 0.05). 3) Binary logistic regression analysis suggested that HOMA2-IR, HbAlc, FBS, TC, TG, and LDL-C were the influencing factors for the emergence of urinary protein excretion in T2DM patients (P < 0.05). Conclusion: Insulin resistance, HbAlc, TC, TG, and LDL-C were independent risk factors for urinary protein excretion in patients with T2DM, whereas there was a negative correlation between 25(OH)D and urinary protein excretion, but it has not yet been demonstrated that 25(OH)D is a protective factor for urinary protein excretion in patients with T2DM.

1. 引言

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种代谢性疾病，其特征是高血糖，并与胰岛素分泌缺陷和(或)生物作用受损有关。已成为当前最严重和最常见的慢性疾病之一。糖尿病可合并糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)、糖尿病视网膜病变(Diabetes Peripheral Neuropathy, DPN)及糖尿病周围血管病(Diabetic Peripheral Angiopathy, DPA)等多种慢性并发症，严重危害患者的健康、降低生活质量及缩短预测寿命 [1] 。据2021年国际糖尿病联合会调查报告显示，全球范围内DM患病率均呈逐年上升趋势，预计2021年，全球20至79岁人群的糖尿病患病率将达到10.5% (5.366亿人)，2045年将增长到12.2% (7.832亿人)，其中中国糖尿病患者总数位居世界首位，总人数约为1.409亿人 [2] 。这对中国的公共卫生系统和经济发展构成了巨大挑战。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)与不健康的生活方式和人口老龄化等因素有关，是最常见的糖尿病类型，并且其发病率逐年上升 [3] 。长期高血糖导致的微血管损害可引发糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)，DKD不仅为T2DM常见的并发症，而且可导致慢性肾病(Chronic Kidney Disease, CKD)并进展至终末期肾病(End Stage Renal Disease, ESRD)，需行肾脏替代治疗甚至肾脏移植，使患者背负巨大的经济压力，并且严重影响患者的生存质量 [4] 。微量白蛋白尿(Microalbuminuria, MAU)目前被认为是DKD早期的最佳预测因子，MAU可以反映全身内皮损伤的状态，从而预测微血管事件的发展，例如DKD [5] 。胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是机体对于胰岛素的生理效应降低一种生理状态，它意味着细胞的葡萄糖摄取和利用能力下降，导致血糖水平升高，血液中胰岛素水平代偿性升高以弥补这种抵抗状态 [6] 。有研究显示，MAU与IR密切相关 [7] 。

维生素D是一种重要的营养素，经日光中特殊波长的紫外线催化，由表皮细胞内一种称为7-脱氢胆固醇的物质产生，先后于肝脏和肾脏中进行羟基化反应成为其活性形式1,25-二羟基维生素D₃，是维持体内多种生物学过程正常运转的重要因子 [8] 。有研究显示 [9] [10] ，维生素D与蛋白尿的发生有关，纠正维生素D缺乏可降低DKD患者的尿蛋白排泄率。本研究采用尿微量白蛋白/肌酐比值(Urinary Protein/Creatinine Ratio, UACR)判断MAU，应用经对数转化的稳态胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)对IR程度进行评估，分析T2DM患者尿蛋白的影响因素。

2. 资料与方法

1) 研究对象及分组 研究对象为2022年10月~2023年10月于我院住院治疗的300例T2DM患者。按照UACR水平进行分组：正常白蛋白尿组标准为UACR < 30 mg/g，微量白蛋白尿组标准为30 ≤ UACR ≤ 300 mg/g，大量白蛋白尿组标准为UACR > 300 mg/g。纳入标准：达到《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》 [11] 中糖尿病诊断标准的患者。排除标准：① 单基因糖尿病、1型糖尿病、妊娠期糖尿病、继发性糖尿病、未定型糖尿病患者；② 处于急性代谢紊乱(糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、乳酸性酸中毒)的患者；③ 重症感染的患者；④ 存在脑、心、肝、肾等重要脏器严重疾病、合并高血压眼底病变、自身免疫性疾病及精神病的患者；⑤ 有骨质疏松病史、最近六个月曾服用调节维生素D代谢的药物(如维生素D、双磷酸盐、糖皮质激素和口服避孕药等)及患有其他骨代谢异常疾病的患者；⑥ 合并其他内分泌系统疾病(如垂体、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺、疾病等)的患者；⑦ 恶病质状态者；⑧ 病史资料不全者。

2) 研究方法 ① 一般临床资料：收集并整理患者的糖尿病病程、性别、身高、体重、年龄、发生DR、及DPN的情况、合并高血压及冠心病的情况，并按照公式(体重kg/身高m²，kg/m²)计算体质指数(Body Mass Index, BMI)，精确到0.01 kg/m²。② 生化指标：患者入院第二天，抽取空腹外周静脉血，送检验科进行以下生化指标的测定：空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBS)、25(OH)D、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血钙(Ca)、血磷(P)、C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(N)。③ 应用HOMA2计算器计算经对数转化的胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance Index, HOMA2-IR)，本研究使用的HOMA2计算器获取自以下网站： https://www.dtu.ox.ac.uk/ToolsSoftware/。④ 留取单次晨尿，测定尿微量白蛋白浓度与尿肌酐浓度，计算UACR。

3) 统计学方法 采用SPSS27.0统计学软件对数据进行处理，服从正态分布的计量资料采用均数 ± 标准差( $\text{<mover accent="true"> X <mo> ¯ </mo> </mover>}\pm \text{S}$ )来表示，不服从正态分布的计量资料用中位数P50 (P25, P75)表示，计数资料用例数(百分比) [n (%)]来表示。对正态分布资料的多组间比较，使用单因素方差分析；对非正态分布资料，使用H检验进行多组之间的比较；计数资料用R × C列联表的卡方检验。运用皮尔逊相关分析对UACR与各项指标之间的相关关系进行研究；探讨T2DM患者尿蛋白的影响因素时行二元Logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

1) 三组临床资料对比 对三组患者的年龄、BMI、DM病程、DR构成比、DPN构成比、合并高血压病、冠心病的情况进行比较。结果提示各组患者DM病程、年龄、DR构成比及DPN构成比差异具有统计学意义(P < 0.05)，各组患者BMI、合并高血压病的构成比及合并冠心病的构成比差异无统计学意义(P > 0.05)。详见表1。

Table 1. Comparative analysis of general clinical data between groups [ $\bar{x}\pm s$ /P50 (P25, P75)]

表1. 各组间一般临床资料对比分析[ $\text{<mover accent="true"> X <mo> ¯ </mo> </mover>}\pm \text{S}$ /P50 (P25, P75)]

2) 三组生化指标水平对比分析 所收集300例T2DM患者根据UACR分为正常蛋白尿组(154例)、微量蛋白尿组(95例)和大量正常蛋白尿组(51例)，结果提示三组患者在HOMA2-IR、HOMA2-β、FBS、HbA1c、25(OH)D、ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、TG、Ca、SCr、BUN、UA、CRP、WBC、N之间的差异具有统计学意义(P < 0.05)，在TC、HDL-C、LDL-C、P之间的差异无统计学意义(P > 0.05)。详见表2。

Table 2. Comparative analysis of biochemical indices between groups [ $\bar{x}\pm s$ /P50 (P25, P75)]

表2. 各组间生化指标对比分析[ $\text{<mover accent="true"> X <mo> ¯ </mo> </mover>}\pm \text{S}$ /P50 (P25, P75)]

3) UACR与各指标的相关性分析 皮尔逊相关性分析提示UACR与DM病程、HOMA2-IR、Scr、CRP、WBC、N呈正相关关系(P < 0.05)，与25(OH)D、ALB、TBIL、DBIL及Ca呈负相关关系(P < 0.05)，与年龄、BMI、HOMA2-β、HbA1c、ALT、AST、BUN、TG、TC无相关性。详见表3。

Table 3. Correlation analysis between UACR and the observed indicators

表3. UACR与各观测指标的相关性分析

4) 二元Logistic回归分析出现尿蛋白排泄的影响因素 按照UACR将研究对象进行以下分组：UACR < 30 mg/g纳入无白蛋白尿组，UACR ≥ 30 mg/g纳入白蛋白尿组，以有无白蛋白尿为因变量，以下列观测指标为自变量：年龄、BMI、FBS、HOMA2-IR、HOMA2-β、25(OH)、HbA1c、Ca、P、Scr、BUN、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、TBIL、DBIL、ALT、AST、CRP、WBC、N，行二元Logistic回归分析，结果表明HOMA2-IR、HbAlc、TC、TG、LDL-C为T2DM患者出现尿蛋白排泄的独立危险因素(P < 0.05)。详见表4。

Table 4. Factors influencing the presence of urinary protein excretion in patients with T2DM

表4. T2DM患者出现尿蛋白排泄的影响因素

4. 讨论

近年来，由于物质水平的提高、饮食及作息不规律、人口老龄化等方面的影响，我国DM患病率呈逐年增长趋势。DKD是T2DM最常见的微血管并发症之一，可显著升高心血管疾病的发病率及死亡率 [12] 。调查显示 [13] ，2017年在大洋洲、撒哈拉以南非洲和拉丁美洲地区，CKD导致3580万伤残调整生命年(Disability-Adjusted Life-Years, DALYs)，其中DKD造成的残疾调整寿命年数几乎占三分之一，140万心血管疾病相关死亡和2530万心血管疾病DALYs归因于肾功能受损。故预防DKD的发生及对其进行早期干预具有重大临床意义。

本研究发现UACR与HOMA2-IR呈正相关，提示IR越严重，尿蛋白排泄率越高，DKD患病几率越高，这与国内外多项研究一致。Takahashi N [14] 等的研究提示对于日本的已发生MAU的T2DM患者，MAU与IR存在相关性，空腹胰岛素及HOMA指数可以作为尿白蛋白排泄率的预测指标。此外，有研究显示胰岛素增敏剂一方面可以清除引起内皮细胞结构不稳定的氧自由基，一定程度上恢复内皮细胞的功能，另一方面可以改善肾小球基底膜滤过屏障，减少尿蛋白排泄，从而改善患者的肾功能 [15] 。Logistic回归分析表明IR是T2DM患者尿蛋白排泄的独立危险因素。关于IR引起尿蛋白排泄增加及肾损害的机制目前尚未完全阐明，可能机制如下：1) 在动物实验中发现，在高胰岛素血症条件下，胰岛素与类IGF-1受体结合亲和力增加，一方面促进肾小球系膜细胞增殖，另一方面抑制肾小球系膜细胞凋亡。此外还可以使基质金属蛋白酶的活性降低，这些酶在调节肾脏组织的重塑和修复过程中起着重要作用，这意味着胰岛素抵抗可能会干扰正常的肾脏细胞外基质代谢，导致肾脏纤维化，从而引起肾脏结构改变 [16] 。2) 足细胞是肾脏滤过过程中的关键细胞，高胰岛素血症会引发足细胞中胰岛素受体的降解增加，导致胰岛素信号通路的作用变弱，从而降低肾脏的滤过功能 [17] 。3) 高胰岛素血症一方面可使内皮素水平上升，下调一氧化氮的生物利用率，其扩血管功能下降，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，另一方面可升高纤溶酶原激活物抑制剂1水平，机体呈现高凝状态，血流动力学改变导致肾血流量降低，进一步增加肾脏损害，此外，还可增加活性氧自由基生成，导致肾脏中糖氧化产物和脂质过氧化物沉积过多，使肾脏出现纤维化病变 [18] 。

25(OH)D在血清中含量高，且半衰期较长，可用于评估体内维生素D含量。本研究发现UACR与血清25(OH)D水平呈负相关关系，提示低水平25(OH)D与DKD的发生发展密切相关。这与以往的许多研究结论一致。有研究发现补充维生素D或其活性类似物后，损伤的内皮细胞被修复，尿蛋白排泄减少，肾脏纤维化得到改善，DKD进展减慢 [19] 。何蕾 [20] 等人进行的一项荟萃分析表明维生素D在减少DKD患者尿白蛋白排泄方面具有显著的疗效。Liyanage [21] 等人进行的一项随机双盲实验对DKD患者进行为期6月的维生素D补充治疗，发现补充组的尿蛋白、SCr以及肾素水平较对照组均更低。但本研究中二元Logistic回归分析尚不能验证25(OH)D为T2DM患者出现尿蛋白排泄的独立危险因素。

综上所述，IR为T2DM患者尿蛋白排泄的独立危险因素，而25(OH)D与尿蛋白排泄之间存在相关性，但尚未证明25(OH)D是T2DM患者尿蛋白排泄的独立危险因素。由于维生素D水平可受地区、季节、天气、饮食习惯等因素影响而存在差异，且本院健康体检者较少检测UACR，故本研究缺乏与健康体检者的对比分析，可扩大样本量并增加健康体检者作为对照组后行进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。