肠源性代谢产物氧化三甲胺与糖尿病肾病的相关性研究进展

Research Progress on the Relationship between Intestinal Metabolite Trimethylamine Oxide and Diabetic Kidney Disease

摘要: 糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病常见慢性并发症之一，是导致我国成人出现肾衰竭的常见原因。肠源性代谢产物氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)与DKD的发生、进展的重要因素之一，本文对TMAO与DKD相关研究进行综述，旨在为临床防治DKD提供参考依据。

Abstract: Diabetic kidney disease (DKD) is one of the common chronic complications of diabetes and the common cause of renal failure in adults in China. Trimethylamine oxide (TMAO), is one of the important factors in the occurrence and progression of DKD. This article reviews the research related to TMAO and DKD, aiming to provide reference for clinical prevention and treatment of DKD.

1. 引言

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病常见并发症，临床表现为水肿、肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate, GFR)下降、贫血等症状，且常合并其他微血管病变(糖尿病视网膜病变等)，是导致我国成人出现肾衰竭的常见原因，严重危险患者生命安全 [1] 。糖尿病肾病致病因素较为复杂，可能与代谢、遗传、环境及血流动力学等多种因素相关，肠道菌群是人体肠道的正常微生物，可通过肠源性代谢产物参与机体免疫调控、能量代谢等活动，氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)是重要的肠源性代谢产物之一，大量研究显示，TMAO可能与DKD的发生、进展的有关 [2] 。本文对TMAO与DKD相关研究进行综述，旨在为临床防治DKD提供参考依据。

2. TMAO的来源与代谢

TMAO是一种肠源性小分子菌群相关代谢产物，肠道中产生的胆碱三甲胺裂解酶(Choline TMA-lyase, CutC)，可将人体摄入的富含磷脂酰胆碱(Phosphatidyl choline, PC)、左旋肉碱的等物质的食物，如蛋类、牛奶、肝脏、贝类及鱼类等，转化为三甲胺(Trimethylamine, TMA)，TMA为TMAO的前体，可被黄素单加氧酶3 (Flavin monooxygenase, FMO3)或者其他黄素单氧酶(FMOx)氧化为TMAO [3] 。TMAO是一种小分子水溶性化合物，不与蛋白结合，可快速从肾脏滤过，95%的TMAO通过肾脏正常透析功能排出，约4%通过粪便排出，剩余少量可通过呼吸排出。

3. TMAO与DKD的关系

宋全超 [4] 等研究显示，DKD患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌数目低于单纯T2DM患者及正常人群，屎肠球菌、粪肠球菌数目高于单纯T2DM患者及正常人群。冯真真 [5] 等研究显示，DKD患者肠道乳杆菌属、史雷克菌属、厌氧棒状菌属和肠球菌属显著增加。韩博 [6] 等研究显示，DKD患者血清沉默调节蛋白6 (Recombinant Sirtuin 6, Sirt6)水平、双歧杆菌数、真杆菌数低于单纯T2DM患者，大肠埃希菌数高于单纯T2DM患者。以上研究结果表明，肠道菌群失调与DKD的发生、进展具有相关性，分析可能是由于DKD患者早期可能会出现GFR升高、肾小球灌注增加、肾脏肥大等情况，导致肠道菌群合成过量醋酸盐，激活肾脏局部肾素–血管紧张素–醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，加速肾损伤发生。随着DKD患者GFR降低，大量草酸盐、尿酸(Uric acid, UA)聚集于结肠，导致肠道环境改变，且GFR下降导致机体内废物代谢不充分，未及时排除的代谢废物可能穿透肠壁导致肠道菌群失调 [7] 。此外，DKD患者肠道菌群失调后，会破坏肠道屏障，使尿素在肠道内聚集并水解为氨(Ammonia, NH₃)，NH₃经肠黏膜吸收后重新合成为尿素，使肾脏损害加重；NH₃还可转化为氢氧化铵(Ammonium hydroxide, NH₄OH)，导致肠道酸碱平衡失调，破坏肠黏膜及肠道屏障，使肠内毒素穿透肠壁，进入血液循环，刺激炎症反应，加速肾脏病变 [8] 。因此，肠道菌群失调与DKD的发生、进展互为因果，在相互作用下形成恶性循环。

肾纤维化是DKD进展的重要过程，陈静 [9] 等通过动物研究显示，TMAO可激活小鼠肾脏中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)通路，上调胆固醇调节元件结合蛋白1抗体(sterol regulatory element binding protein 1, SREBP1)表达，SREBP1可诱导脂质代谢紊乱，还可与促肾纤维化细胞因子转化生长因子β (transforming growth factor β, TGF-β)结合，促进肾脏纤维化。张静寅 [10] 等研究显示，T2DM患者血清TMAO水平较正常人明显升高，且TMAO水平与患者并发肾脏病变具有明显相关性，可将其作为DKD的生物标志物。

以上研究显示，肠道菌群失衡可能是DKD发生、进展的重要因素，TMAO则是肠道菌群失衡导致DKD发生、进展的关键因素。

4. TMAO参与DKD的发病机制

Oktaviono YH [11] 等研究显示，TMAO可促进内皮细胞的炎症和氧化应激，导致血管功能障碍。陈艳 [12] 等研究显示，TMAO可通过提高血小板(platelet, PLT)活性，促进泡沫细胞形成，影响胆酸汁(bile acids，BA)合成，从而导致内皮细胞功能障碍。李佳玲 [13] 等研究显示，TMAO可通过乙醛脱氢酶2/氧活性/核苷酸结合寡聚结构域样蛋白3/消皮素D (aldehyde dehydrogenase-2/reactive oxygen species/Nucleotide- bindingoligomerizationdomain-containingprotein3/Gasdermin D, ALDH2/ROS/NLRP3/GSDMD)信号通路诱导血管内皮细胞焦亡。此外，桂志红 [14] 等研究显示，TMAO与慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)炎症状态密切相关，与肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor α, TNF-α)、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等促炎因子呈显著正相关。万思齐 [15] 等研究显示，TMAO可诱导人脐静脉细胞融合细胞(human umbilical vein cell fusion cell, EA.hy926)产生炎症反应，使机体内TNF-α、IL-6、白细胞介素-8 (interleukin-8, IL-8)水平上升。杨梅芳 [16] 等研究显示，TMAO可上调NLRP3、高迁移率族蛋白B1 (High mobility group box-1 protein, HMGB1)蛋白表达，刺激炎症反应。匡萃芳 [17] 等研究显示TMAO可激活丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB (mitogen-activated protein kinase/nuclear factor kappa-B, MAPK/NF-κB)通路，促进人结肠癌细胞(Human Colon Cancer Cells, HT-29) IL-8、白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)等炎症因子的表达。成钰莹 [18] 等研究显示，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β分泌增加会加重小鼠肾脏损伤以及纤维化病变。Zhou S [19] 等研究显示，TMAO可调节细胞活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平，刺激炎症反应。黎艳 [20] 等研究显示，降低TNF-α、IL-6等炎性因子水平可改善肾小管上皮细胞–间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)，从而减轻肾纤维化程度。

以上研究显示，TMAO可损伤血管内皮功能，激活MAPK/NF-κB信号通路产生炎性因子，参与DKD的发生、进展。

5. 靶向TMAO的药物治疗

食物中的胆碱及其类似物是TMA的重要前体物质，改善饮食结构对减少TMA，降低TMAO水平具有重要意义。Wiese GN [21] 等研究显示，植物性饮食可减少胆碱、磷脂质的摄入，减少TMA来源，降低TMAO水平。Gao X [22] 等研究显示，高磷脂酰胆碱(phosphotidylcholine，PC)食物可降低肠道微生物代谢产物脂多糖(Lipopolysaccharides, LPS)和TMAO水平。

TMAO是由肠道菌群产生的TMA在肝脏中氧化形成，因此，调节肠道菌群对降低TMAO水平具有重要意义。头孢类、喹诺酮类等抗生素是调节肠道菌群的常用药物，可有效抑制肠道菌群代谢，降低机体TMAO水平，但抗生素不仅会对肠道中致病菌产生作用，也会对肠道中的有益菌产生影响，因此，不宜长期使用。丁洁 [23] 等研究显示，在常规治疗基础上使用益生菌可破坏致病菌病原体毒素，保护细胞紧密度，调节肠道菌群生态平衡，从而降低TMAO水平。罗伊氏乳杆菌属专性异型发酵菌种，对肠黏膜具有很强的黏附能力，可改善肠道菌群分布，王茜茜 [24] 等研究显示，罗伊氏乳杆菌CCFM8631可调节肠道菌群，降低小鼠TMAO及TMA水平。Wang Q [25] 等研究显示，短芽孢杆菌Bb4和长芽孢杆菌BL1和BL7可降低小鼠血浆TMAO和血浆及盲肠TMA浓度。白藜芦醇(Resveratrol，RSV)是植物中的多酚类物质，李泽聪 [26] 等研究显示，RSV可保护肠上皮紧密连接蛋白，通过重塑肠道菌群，抑制TMA产生，降低TMAO水平。

TMA是TMAO的重要前体物质，抑制TMA的代谢及转化对降低TMAO水平具有重要意义。研究显示，3,3-二甲基-1-丁醇(3,3-dimethyl-1-butanol, Dimethylbutanol, DMB)可选择性抑制TMA裂解酶活性从而抑制TMA产生，降低TMAO水平。Tain YL [27] 等研究显示，碘甲基胆碱(Iodomethylcholine, IMC)较DMB活性更强，可有效消耗TMAO的产生。

肝脏分泌的FMO3是TMA向TMAO氧化的关键酶，阻断TMA/FMO3/TMAO信号通路可降低TMAO水平。赵启 [28] 等研究显示，参竹心康方可调控TMA/FMO3/TMAO信号通路，改善肠道菌群紊乱，降低TMAO水平。王虎平 [29] 等研究显示，黑逍遥散可调控TMA/FMO3/TMAO信号通路，调节TMAO代谢。隋国媛 [30] 等研究显示，化瘀祛痰方可有效降低小鼠TMA、FMO3水平，抑制TMAO合成。

以上研究显示，通过调节肠道菌群、抑制TMA的代谢及转化、阻断TMA/FMO3/TMAO信号通路等途径降低TMAO水平，有望成为防治DKD的新举措。

6. 总结与展望

综上所述，TMAO可损伤血管内皮功能，刺激炎症反应，是肠道菌群失衡导致DKD发生、进展的重要因素，通过调整饮食结构、补充益生菌、中药调理等方式调节肠道菌群，以及应用DMB、IMC等肠道微生物靶向抑制或阻断TMA/FMO3/TMAO通路调节TMAO水平，可能成为防治DKD的新举措。

NOTES

^*通讯作者。