HIF-1α在妇产领域研究进展

Research Progress of HIF-1α in Obstetrics and Gynecology

摘要: 氧气参与机体各种代谢活动。缺氧可影响机体各种生理、病理活动发生。HIF-1α是缺氧条件下的关键调节因子，通过调节相关基因、蛋白的表达，参与多种机体活动。本文就HIF-1α在妇产科相关疾病中的研究进展进行综述，旨在为基于HIF-1α的妇产科疾病提供研究思路。

Abstract: Oxygen is involved in various metabolic activities of the body. Hypoxia can affect various physiological and pathological activities of the body. HIF-1α is a key regulatory factor in hypoxic conditions. It is involved in various body activities by regulating the expression of related genes and proteins. This article reviews the research progress of HIF-1α in obstetrics and gynecology related diseases, aiming to provide research ideas for HIF-1α-based obstetrics and gynecology diseases.

1. 引言

机体正常生理过程中维持胚胎发育离不开缺氧的刺激，在不同病理状态下缺氧的影响差距很大 [1] 。缺氧往往诱发机体组织损伤，在相关疾病中起着重要作用。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)在细胞适应缺氧中起关键作用，低氧条件下表达稳定。主要分为HIF-1、HIF-2、HIF-3三种。而HIF-1α是一种氧依赖转录激活因子，是细胞感应氧气浓度变化的关键因子，在机体生理及病理活动中发挥重要作用 [2] [3] 。本文主要从HIF-1α对妇产科相关疾病中的影响研究进展进行综述。

2. HIF-1α分子结构与功能

HIF-1由氧调节α亚基(HIF-1α)和组成表达β亚基(HIF-1β)组成，HIF-1α在缺氧条件下是稳定的，在环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CBP)和乙酰转移酶(p300)等共激活因子的帮助下与HIF-1β形成异源二聚体，然后HIF-1α转移到细胞核并结合靶基因缺氧反应元件(HRE)，这是一个由连续的转录因子结合位点组成的DNA序列，包含5'-TACGTG-3'的核心序列，调节靶基因的转录。HIF-1是调节细胞适应缺氧的关键因子。在常氧条件下，HIF-1α氧依赖降解区域上的脯氨酸和赖氨酸残基被羟基化，修饰后的HIF-1α通过泛素–蛋白酶体途径与Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶复合物相互作用降解 [4] 。除了该途径外，还能通过一些非氧依赖性途径进行调节 [5] 。HIF-1α是细胞感应氧气浓度的关键转录因子，可通过激活相关基因的表达，在缺氧条件下维持细胞的基本功能，参与机体的血管生成、细胞增殖、氧化应激、糖降解、细胞转移和侵袭等 [6] [7] [8] 。低氧条件下，HIF-1α对间充质干细胞及脂肪来源的干细胞的凋亡、迁移、增殖、分化均可造成影响 [9] [10] 。缺氧条件下，HIF-1α可提高肿瘤细胞在缺氧、缺血的条件下的生存能力，是肿瘤在缺氧条件下可做出反应的关键性蛋白质 [11] 。最新研究表明 [12] ，HIFs还参与铁代谢、铁稳态维持。

3. HIF-1α在妇产科疾病中的研究

3.1. 子痫前期

子痫前期(preeclampsia, PE)是一种严重且独特的妊娠高血压类型，PE定义为妊娠20周后伴有蛋白尿和外周水肿的妊娠相关性高血压，严重威胁着母儿安全 [13] [14] 。相关研究认为 [15] [16] [17] [18] ，HIF-1α是妊娠期间胎盘功能和血管形成的关键生物标志物。HIF-1α升高提示机体处于缺血缺氧状态，缺氧时滋养细胞浸润能力受到影响，从而影响PE的发病。杨双燕等 [19] [20] [21] 通过对子痫前期组患者及对照组胎盘组织中HIF-1α进行蛋白表达检测，发现子痫前期严重程度与胎盘组织中HIF-1α的表达增加正相关。而解亚闻 [22] 通过对比发现30例早发型子痫前期比正常血压孕妇胎盘组织中HIF-1α mRNA的表达量增加非常明显。还有研究显示子痫前期孕妇血清HIF-1α水平显著高于妊娠高血压组和对照组，实验组更易出现不良母婴结局，早期血清HIF-1α水平有子痫前期的早期预测价值 [23] [24] [25] 。

3.2. 稽留流产

稽留流产是指在妊娠20周之前胚胎或胎儿已经死亡，未及时排出滞留在宫腔内，是特殊流产中的一种类型。胚胎的生长发育以及胎盘组织的形成过程，都处于相对缺氧的环境，所以缺氧因子在绒毛滋养层细胞中的异常表达会对胚胎发育产生重要影响。有研究显示 [26] ，早期胚胎发育时HIF-1α高表达可提升胚胎耐受低氧能力，促进胚胎发育。HIF-1α/VEGF在调节妊娠早期绒毛血管生成中发挥作用，表明它可能是稽留流产的新型生物标志物 [27] 。肖南松 [28] 等人的研究显示，稽留流产组患者胎盘绒毛中HIF-1α mRNA表达量相较人工流产组明显上调，在不同年龄组存在显著性差异。稽留流产组的血清及蜕膜组织中HIF-1α的表达均高于正常早孕要求终止组，所以HIF-1α可能是稽留流产的一种潜在标志物 [29] [30] [31] 。但是，有部分研究得出了不一致结果 [32] [33] [34] 。另外赵一男的研究发现母体生理职能、情感职能、精力、精神健康等方面的不良生活质量可能通过HIF-1α诱导的氧化应激损伤途径影响妊娠结局 [35] 。寇俊娜等 [36] 人研究显示，绒毛滋养层细胞中HIF-1α/BNIP3信号通路介导的自噬可能与稽留流产的进展和发展有关。

3.3. 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期才首次出现糖代谢异常的疾病。血糖过高可对母体及新生儿造成损害。通过实验发现GDM孕晚期患者血清HIF-1α水平升高、胎盘中HIF-1α阳性表达率高，与发生不良妊娠结局密切相关 [37] [38] [39] [40] 。对于GDM患者，miR-138-5p靶向调控HIF-1α的表达，影响HIF-1α信号通路，促进β细胞的胰岛素释放能力，保护其功能 [41] 。孟茜 [42] 通过检测GDM组及正常组得出沉默HIF-1α改变缺氧相关基因的表达，参与滋养细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡。还有研究发现妊娠期糖尿病患者组，缺氧的子宫平滑肌细胞HIF-1α表达显著增加，通过相关调节通路，最终导致子宫平滑肌细胞收缩力显著下降，引起子宫舒缩变化 [43] 。高葡萄糖水平降低了子宫肌层的收缩力，HIF-1a蛋白的表达增加在子宫收缩力的变化中起作用 [44] 。

3.4. 癌症

宫颈癌、子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)及卵巢癌都是妇科常见癌症，影响因素较多。HIF-1α是癌症进展和癌症靶向治疗的关键转录因子。HIF-1α可提高肿瘤细胞在缺氧、缺血的条件下的生存能力 [4] 。众多研究显示 [45] [46] [47] [48] ，HIF-1α在宫颈癌组织呈高表达，影响癌细胞的增殖、侵袭及迁移等。HIF-1α在EC中的阳性表达率升高，并且与EC肌层浸润程度、淋巴结转移与疾病分期密切相关 [49] 。研究发现 [50] HIF-1α在诱导子宫内膜增生及子宫内膜癌孕激素抵抗中可能发挥作用，可能为评估EC不良预后的潜在有效分子标志物。研究发现抗坏血酸、促红细胞生成素受体等，在机体内可影响HIF-1α的活性，从而对子宫内膜癌细胞的生长及浸润产生影响 [51] 。肿瘤相关基因、蛋白可通过调控HIF-1α相关通路影响卵巢癌细胞的血管生成、增殖及迁移，HIF-1α可能是未来卵巢癌治疗的分子靶点 [52] [53] [54] 。冯兰兰的研究 [55] 发现缺氧诱导HIF-1α表达上调使卵巢癌细胞增殖能力增加，凋亡率降低，诱导卵巢癌细胞紫杉醇耐药。

3.5. 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(endometriosis, EMs)是指子宫内膜基质细胞在子宫内膜腺体和细胞外基质生长所导致的一种较为常见的妇科疾病。近年来，越来越多的证据证实，缺氧与子宫内膜异位症密切相关，HIF-1α的表达在子宫内膜异位症的发展中显着增加。此外，抑制HIF-1α的表达有助于抑制子宫内膜异位症的进展 [56] [57] [58] 。众多研究发现 [59] [60] [61] [62] [63] ，HIF-1α及其相关信号通路影响了EMs细胞多种生命活动，例如EMs的细胞上皮–间质转化、细胞增殖凋亡、细胞黏附、糖代谢、细胞自噬以及炎症等。HIF-1α在EMs患者血清及内膜组织中均高表达，这与疾病分期正相关 [64] 。此外，子宫内膜异位症患者中HIF-1α蛋白在异位内膜中高表达，提示HIF-1α可能协同参与子宫内膜异位症发生过程 [65] 。杨如玉 [66] 等通过研究发现缺氧可通过上调HIF-1α，调控EMs巨噬细胞发生异常极化。另有秦琪等人研究显示下调HIF-1α/VEGF通路活性，可抑制异位子宫内膜基质细胞的增殖、侵袭以及迁移 [67] 。所以HIF-1α是子宫内膜异位症的一个有前途的治疗靶点。

4. 小结

HIF-1α在机体中普遍存在，缺氧时发挥重要作用，影响细胞的增殖、凋亡、代谢等。在子痫前期、妊娠期糖尿病、稽留流产、子宫内膜异位症及癌症中发挥重要作用。HIF-1α作为重要的转录因子，与妇产科其他疾病的关系还有待更多探索。

NOTES

^*通讯作者。