柴芍六君子汤加减治疗肝病的临床研究进展

Clinical Research Progress on Modified Chaishao Liujunzi Decoction in the Treatment of Hepatic Diseases

摘要: 柴芍六君子汤出自清代医家吴谦所著《医宗金鉴》，是中医的经典药方，具有疏肝健脾的功效，是治疗肝郁脾虚型疾病的基础方之一，广泛应用于临床。其在治疗肝脏疾病如慢乙肝、肝纤维化、肝硬化及肝癌等方面也疗效显著。现对柴芍六君子汤治疗肝病的临床研究进展进行综述，为中医药治疗肝病提供参考。

Abstract: Chaishao Liujunzi Decoction is a classic Chinese medicine prescription in “Golden Mirror of Medicine”, a book written by one Qing dynasty doctor, Wu Qian. It can relieve the stagnant qi in liver and strengthen the qi in spleen, also is one of the fundamental prescriptions to treat syndrome of liver depression and spleen deficiency. This prescription is widely used to treat hepatic diseases such as Chronic Hepatitis B (CHB), hepatic fibrosis, hepatic cirrhosis and primary carcinoma of the liver. This paper summarizes the clinical research progress of the Chaishao Liujunzi Decoction in the treatment of liver diseases, and also helps provide reference for the application of TCM in the treatment of hepatic diseases.

1. 引言

柴芍六君子汤载于清代医家吴谦所著《医宗金鉴》，由四逆散合六君子汤加减而成，药物组成为柴胡、白芍、白术、茯苓、人参、半夏、陈皮、炙甘草。《神农本草经》曰：柴胡味苦、平。主治心腹，去胃肠结气、饮食积聚、寒热邪气，推陈致新。久服轻身、明目、益精。《本草新编》云：“柴胡气味俱轻，升而不降，阳中阴也；半夏气平，沉而降，阴中阳也”。柴胡疏肝解郁、和解表里，半夏消痞散结、降逆止呕，二者配伍则可平调阴阳相济，顺畅升降。人参味甘、平，可补中益气、健运脾胃，《药性论》述：“主五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱，吐逆不下食，止霍乱烦闷呕哕，补五脏六腑，保中守神”；白芍苦、酸，归肝、脾经，可柔肝止痛、敛阴养血；茯苓入脾、肺经，可利水渗湿、健脾补中、宁心安神；白术可燥湿利水、健脾益气，与茯苓相合可增强健脾功效之功；陈皮理气健脾、燥湿化痰，与半夏合用有助和中理气、消痰，可强脾胃、进饮食。炙甘草补中益气、调和诸药。《金鉴》原文论述：“脾虚肝旺风痰盛者，青州白丸子、柴芍六君子汤主之”。原被用于治疗慢惊属脾虚肝旺，风痰盛者，经后世医家发挥可灵活运用于多种疾病如消化系统疾病 [1] 、糖尿病 [2] 、乳腺癌 [3] 、失眠 [4] 等属肝郁脾虚者。研究发现柴芍六君子汤及其加减方在治疗肝脏疾病包括病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等方面，效果良好且稳定，体现了中医“辨证论治”“异病同治”的传统思维 [5] [6] 。现将近年来柴芍六君子汤治疗肝脏疾病的临床应用综述如下。

2. 柴芍六君子汤治疗肝病的临床应用

2.1. 慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)，简称慢乙肝，是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)引起的全身性疾病，其造成的肝脏损害主要是由免疫应答所致。病毒激活机体免疫反应，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可直接作用于肝细胞，也可分泌多种细胞因子如肿瘤坏死因子α (TNF-α)、干扰素γ (IFN-γ)等引起肝细胞死亡，肝组织局部的炎症细胞(中性粒细胞、巨噬细胞等)浸润可导致组织损害，故免疫调节治疗是慢乙肝的重要手段之一，而Th细胞和T淋巴细胞在机体免疫调节中能起到关键作用，研究发现，柴芍六君子汤加减治疗慢乙肝患者是可下调病人T辅助细胞(Th1, Th2)、T淋巴细胞(CD4+, CD8+)，改善患者病情 [7] 。

根据慢乙肝患者乏力、食欲不振、恶心、呕吐、肝肿大、肝功能异常等主要临床表现和其发病特点，又可将其归属为中医的“胁痛”“痞满”“肝着”等范畴，主要病位在肝，与脾密切相关。吴颢昕教授认为本病的病因存在内外因两个方面，外因主要是湿热侵袭，闭阻经络，致气血不畅、脏腑功能失调；内因主要为肝失疏泄，脾失健运，引起气、水、血等运行障碍，导致湿、痰、瘀等病理产物蓄积体内，损伤机体。其中肝郁脾虚为本、湿热为标、瘀滞为变。故治疗首当益气健脾，辅以化湿疏肝，方药当以四君子汤、小柴胡汤辨证加减使用 [8] 。王邦才教授认为本病初起当以湿热疫毒内积，肝郁血瘀，肝脾失调等实证为主，病久则影响肝脾肾三脏功能，正气受损，虚实夹杂。应辨证选用“清热解毒，疏肝理脾及养阴柔肝”等法施治 [9] 。池晓玲教授亦认为本病病机以肝郁脾虚为本，湿、热、瘀为标，当以疏肝健脾法为主，肝脾同治 [10] 。

柴芍六君子汤是治疗本病肝郁脾虚型的基础方之一，临床上辨证加减或联合西医治疗可收到良好效果。尹燕耀等使用柴芍六君子汤治疗慢性乙型病毒性肝炎，患者肝功能明显改善，30例患者中14例ALT、AST、TBIL恢复正常，13例患者较治疗前下降超过50%，同时HBsAg定量、HBV-DNA载量等均较前下降，且效果优于西医常规抗病毒、护肝治疗的患者 [11] 。李丹使用苓泽柴芍六君子汤治疗肝郁脾虚证慢性乙型病毒型肝炎86例，经治疗后，中西医合用治疗的大部分患者腹胀、乏力、厌食、恶心欲吐等症状基本消失，与西药治疗的病人相比疗效更明显，同时肝功能也得到更进一步改善 [12] 。王军义使用恩替卡韦联合柴芍六君子汤治疗慢性乙型病毒性肝炎，结果表明联合用药的患者腹部闷胀感、肝区疼痛等临床症状改善率、肝功能改善情况及HBV-DNA转阴率均高于单用恩替卡韦组 [13] 。

2.2. 肝纤维化

肝纤维化(hepatic fibrosis)是以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度增生与沉积所致肝脏组织结构异常的病理变化。研究发现，在正常肝脏中处于静止状态的肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)在多种细胞、细胞因子及信号通路作用下被激活后会增生和分泌ECM，促使肝纤维化的发生 [14] 。肝纤维化可影响肝脏的正常生理功能，进一步发展可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌 [15] ，80%~90%肝癌患者进行检查时会有肝纤维化的表现 [16] 。目前防治病毒性肝炎进展为肝硬化的主要措施为抗病毒联合抗肝纤维化 [17] 。研究发现许多中药可缓解肝纤维化，作用机制可能与刺激正常肝细胞增殖、抑制肝星状细胞的活化与增殖、减少细胞外基质沉积有关，可通过干预作用细胞或信号通路等发挥抗肝纤维化作用。由于其具有易获取、品目繁多、毒性较小、结构多样等特点，在抗肝纤维化方面具有独特优势和深远的应用效应 [18] 。钟锐使用柴芍六君子汤加减方治疗肝纤维化患者，经治疗后患者肝功能、临床症状有明显改善，肝纤维化指标包括血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、血清Ⅲ型前胶原(PC-III)含量下降程度明显高于西医护肝、对症治疗等患者 [19] 。蒋淑莲等使用柴芍六君汤治疗慢乙肝纤维化，证实其可明显改善腹胀、胁肋疼痛、便溏、倦怠乏力及纳食减少等候症状，同时比单用恩替卡韦治疗更明显地改善患者T淋巴细胞亚群指标水平，降低Th17细胞、Treg细胞以及Treg/Th17水平，HA、LN、PC-III及IV-C含量也明显降低，提示柴芍六君汤可有效改善慢性乙型肝炎患者免疫功能，改善肝纤维化 [20] 。许娟等使用柴芍六君子汤加减治疗慢乙肝肝纤维化患者，其HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C含量均显著下降，且明显优于使用拉米夫定片联合复方甘草酸苷片治疗的患者 [21] 。临床使用柴芍六君子汤治疗肝纤维化是还可辨证联合膈下逐淤汤、解毒化纤膏等，效果显著 [22] [23] 。

2.3. 肝硬化

肝硬化(liver cirrhosis)是各种慢性肝病进展至以肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增值为特征的病理阶段，代偿期无明显症状，失代偿期以门脉高压和肝功能减退为临床特征，病人常因并发上消化道出血、肝性脑病等并发症死亡。中医学多将肝硬化归于“积聚”“臌胀”“呕血”“黄疸”等范畴。王振常教授认为，脾为气血生化之源，也辅助滋生肝血、制约肝阳，而肝硬化的中医病机常在于肝郁导致脾虚，脾虚加重肝郁，肝脾相辅相成的机制受损，因此在治疗此类肝硬化时，应实脾以滋肝木，在截断肝病转变的同时，又可加强人体气血生化功能的运行，达到补虚散结的治疗目的，即《金匮要略》所言：“实脾则肝自愈” [24] 。尹长健教授也认为，肝郁脾虚是肝硬化失代偿期的基础，治疗当以疏肝健脾、利水消肿；而后期肝郁脾虚程度必不减反增，且往往同时存在肝肾阴虚，形成肝、脾、肺等多脏器同病的局面，治当滋补肝肾 [25] 。夏云芳使用柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化，治疗效果明显好于单用西药组，在降低肝纤维化评分、肝纤维化指标及改善肝功能、提高HBV DNA、HBs Ag、HBe Ag转阴率方面效果显著 [26] 。陶运生使用西药配合柴芍六君子汤治疗乙肝后肝硬化腹水患者63例，治疗效果与只使用西药治疗的64患者对比，其中观察组腹水、黄疸完全消失54例(84.4%)，优于对照组(50例，79.4%)，患者肝功能恢复程度方面，观察组AST、ALT、TBi L及HBV-DNA降低程度高于对照组，同时观察组白蛋白水平也有明显的提高，表明西药联合柴芍六君子汤加减治疗乙肝后肝硬化腹水有良好疗效 [27] 。

2.4. 肝癌

原发性肝癌(Primary liver cancer, PLC)是指源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞内的恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)和肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)，现代医学认为其病因和发病机制与病毒性肝炎、黄曲霉毒素、肝纤维化等密切相关，在病毒、化学物质及某些真菌产生的致癌物的诱导下，宿主基因突变致染色体重塑以及CTNNB1癌基因、TP53等抑癌基因异常表达 [28] ，同时激活肿瘤相关信号通路如Wnt/β-连环蛋白信号通路、氧化应激途径等来促进肝癌的发生 [29] 。除了上述的致癌因素外，肝脏中的免疫微环境也与原发性肝癌的发生和发展有关 [30] 。本病起病隐匿，早期缺乏典型症状，而当出现肝区疼痛、黄疸、营养不良和恶病质等明显临床症状时，病情大多已进入中晚期。目前西医主张以外科为主的多学科治疗，包括手术、介入治疗、靶免治疗、射频消融、放化疗等。中医药在治疗肝癌方面也发挥着不可或缺的作用，有着提高疗效、延长生存期、提高生活质量、减少复发转移的独特优势 [31] [32] [33] 。历代医家根据原发性肝癌的临床表现认为其可归于“积聚”“鼓胀”“肥气”“癌”等范畴 [34] 。众多学者通过病例收集分析研究发现，肝郁脾虚证为原发性肝癌中的最常见类型 [35] [36] [37] ，临床可辨证使用柴芍六君子汤加减辅助治疗。王明媛等使用柴芍六君子汤治疗原发性肝癌，对照组使用化疗，结果表明，中西医结合治疗组的患者瘤体控制率明显高于单化疗组，可有效缓解肿瘤进展 [38] 。徐森华等使用柴芍六君子汤联合TACE术治疗原发性肝癌，结果表明中西医联合治疗的患者在临床症状的改善、肝功能的改善、KPS评分升高程度均明显优于对照组，且可明显减少TACE术后恶心、腹痛、发热及心律失常等副反应 [39] 。张红等通过研究发现，柴芍六君子汤治疗肝郁脾虚型肝癌介入术后栓塞综合征可明显降低介入术后副反应、改善肝功能、提高病人生活质量 [40] 。

2.5. 其他

除以上常见肝脏疾病外，有报道表明柴芍六君子汤及其加减方在治疗其他相关疾病中也有一定疗效。蒋小凤等使用自拟柴芍六君子汤加减治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期，患者精神不振、腹胀腹痛、恶心欲呕及便溏等症状明显好转，总胆红素持续下降，凝血功能也显著改善，效果良好切用药安全型高 [41] ，可作为临床参考。万红建等使用柴芍六君子汤联合西药治疗非酒精性脂肪肝50例，治疗12周后，其中20例患者痊愈，24例患者由重度脂肪肝恢复为轻度脂肪肝，ALT、AST也明显下降 [42] 。可见中医遣方用药的关键在于病机相符，病证结合，便可扩大方药的使用范畴，充分体现了“异病同治”思想。

3. 总结

综上所述，柴芍六君子汤治疗肝病是中医“辨证论治”“异病同治”的体现，其可疏肝解郁、理气健脾，是肝郁脾虚病机经典用方。临床应用中通过柴芍六君子汤以及辨证加减合方治疗肝病均可收到良好疗效。但同时，针对柴芍六君子汤的机制研究和药理学研究依旧不够深入，大部分实验研究仅局限于其中某单味药的作用靶点或信号通路水平，未能从合方角度深入挖掘药物配伍间的内在相关性，临床研究方面也存在样本量不足、实验设计不够严谨等欠缺，因此，应深入研究该方具体的药理机制，同时进一步扩充样本量，优化临床研究方案，为柴芍六君子汤治疗肝病提供更坚实的证据。

NOTES

^*通讯作者。