宫颈上皮内瘤样病变锥切术后复发的影响因素

Factors Influencing Recurrence of Cervical Intraepithelial Neoplasia after Conization

摘要: 宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia CIN)是一组与子宫颈浸润癌密切相关的子宫颈病变。在我国，宫颈癌发病高峰年龄在40~54岁之间，而CIN的发病高峰年龄在30~39岁之间，其发病年龄趋于年轻化，子宫颈癌住院患者平均发病年龄44.7岁，其中35岁及以下患者占16.0%，35~45岁患者占41.7%。为尽可能保留患者的生育功能，临床多采用宫颈锥切手术治疗CIN。临床治疗CIN的常用术式包括冷刀锥切术(cold knife conization CKC)和宫颈环形电切术(loop electrosuigical excision procedure LEEP)，但术后残留及复发率较高。因此，尽快分辨出有残留或复发倾向的高危患者，对改善患者的预后及进展为宫颈癌具有重要意义。此外，患者是否绝经、高危人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus, HR-HPV)感染、病理切缘状态、阴道微生态环境、行为因素(吸烟、HIV感染)均被认为是CIN患者术后复发的影响因素。本文就CIN患者锥切术后复发的高危影响因素进行综述。

Abstract: Cervical intraepithelial neoplasia is a group of cervical lesions closely related to invasive carcinoma of the cervix. In China, the peak age of cervical cancer onset is between 40 and 54 years old, while the peak age of CIN onset is between 30 and 39 years old, and the age of onset tends to be younger. The average age of onset of cervical cancer inpatients is 44.7 years old, among which patients aged 35 and below account for 16.0% and patients aged 35 to 45 account for 41.7%. In order to preserve the fertility function of patients as much as possible, cervical conization surgery is commonly used in clinical treatment of CIN. The common surgical procedures for CIN in clinical treatment include cold knife conization (CKC) and loop electrosuigical excision procedure (LEEP). However, postoperative residual and recurrence rates are high. Therefore, early identification of high-risk patients with residual or recurrent tendencies is of great significance for improving the survival rate and prolonging the prognosis of patients. In addition, patients are postmenopausal, high-risk human papilloma virus (HR-HPV) infection, pathological marginal status, vaginal microecological environment, and behavioral factors (smoking, HIV infection) were all considered to be postoperative recovery in CIN patients Influencing factors. This paper reviews the research progress on the main influencing factors of postoperative recurrence in CIN patients.

1. 引言

宫颈癌是全球影响女性生殖道的最常见的恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中居第四位。中国是世界上人口最多的国家，每年新增宫颈癌病例占全球的20%。HR-HPV感染被认为是宫颈癌的主要原因，持续HPV感染是宫颈癌发展的重要因素 [1] ，HPV16和HPV18感染约占子宫颈癌的71%，其它HPV31、33、45、52、58感染约占19% [2] 。年轻女性的HPV感染通常是一种一过性的感染，身体自身的免疫反应会从宫颈组织中清除疾病。30岁以下性活跃的年轻女性的HPV感染率非常高，而30岁以上的女性的HPV感染率要低得多 [3] 。HPV感染发生在性活动开始后不久。任何HPV感染在年轻女性(18岁，20岁)中首次出现，1年后的累计发病率为28.5%，到3年后增加到近50%。年轻女性的感染大多可自行清除，无临床症状。据统计，中年女性的HPV的持续性携带者的比例在4%到10%之间，是宫颈癌的真正高危人群 [4] 。大部分女性生殖系统感染HPV后能通过自身免疫系统清除，但少数女性感染HPV后，HPV通过作用于宫颈上皮，进一步诱导CIN的发生，并经数年进展为宫颈癌，严重威胁女性生殖健康 [5] 。CIN是与宫颈浸润癌密切相关的一组宫颈病变，分为两类：低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)。LSIL包括CIN1级、扁平湿疣、挖空细胞等，HSIL包括CIN2级、CIN3级。LSIL不是癌前病变，组织学表现为病变区域上皮的上2/3层为分化成熟的上皮成分，其间常可见由HPV感染所导致的挖空细胞，表现为细胞核增大，核周出现空晕。大部LSIL可自然消退，年轻女性的自然消退率为50%，进展率仅为10% [3] ，诊断后原则上不需治疗，可通过定期随访管理，但仍有10%患者合并HSIL，故随访时识别高级别病变至关重要；HSIL有癌变潜能，需要立即治疗，因为在本阶段疾病的自发消退率较低(32%~43%)；如果不及时治疗，进展为浸润性癌症的风险会显著增加5%~22% [6] 。治疗方法包括子宫颈锥形切除手术(LEEP、CKC)和子宫颈消融性治疗(激光、电灼、冷冻治疗)。消融治疗具有操作简便、麻醉方式简便、术后恢复快等优势，缺点为无法获取组织学标本，无法进行病理学评估。HSIL一般不推荐消融性治疗，如选择消融性治疗，治疗前应排除浸润癌的可能。相比于消融性治疗，锥形切除手术的优势在于提供了组织学标本，能发现可能存在的更高级别鳞状上皮病变或腺上皮病变，并提供手术切缘的信息。切除性治疗后患者仍有病变残留或复发以及向浸润性癌进展的长期风险 [7] ，部分研究表明HSIL患者治疗后5年内HSIL及以上复发风险达8%~16% [7] 。因此，影响CIN患者宫颈锥切术后病变复发的影响因素至关重要。

2. 手术方式

宫颈锥形切除术是诊断和治疗CIN的重要方法，主要包括宫颈环形电切术(LEEP)和宫颈冷刀锥切术(CKC)两种最常见的技术 [8] 。作为高级别CIN治疗的主要方法之一，宫颈锥形切除术可以组织学地明确病变，评估切除边缘，排除浸润性肿瘤和保留子宫。目前，CIN的首选治疗方案是LEEP，它具有微创性、手术时间短、操作简单和保持生育能力等优点，其缺点主要是标本边缘的热损伤可能会影响组织学诊断 [9] 。然而，LEEP手术后的残留病变是一个具有挑战性的临床问题。由于LEEP切割深度较浅，又有切除不完全的现象，故易导致术后切缘阳性率增加。最新的研究表明，LEEP手术后CIN的残留率仍然高达18.2%~31.1% [10] 。CKC手术过程比较复杂，术中存在明显不足，如手术时间较长、需持续麻醉、术中出血量较多、组织损伤大，但是患者术后的切缘阳性率较LEEP术低，这可能与CKC切除深度更深、面积更大、以及对病变组织的切除更完整有关 [11] 。针对高人乳头瘤病毒(HR-HPV)转阴率比较，与LEEP组相比，CKC组患者术后HR-HPV转阴率明显更高，持续感染率明显更低。针对HR-HPV的转归而言，CKC优势大于LEEP锥切术 [12] 。

3. 生物学因素

3.1. 术前HPV感染类型

HSIL伴HR-HPV感染患者锥切术后复发率约为8%，较低危型HPV患者的复发率更高；HPV16/18合并多发性HR-HPV感染的患者残留病灶风险分别是非HPV16/18和多发性HR-HPV感染者的2.804倍和1.813倍 [13] 。CIN患者术前HPV感染不利于患者的术后恢复。表明HR-HPV感染对预测CIN患者的术后复发有重要意义。因此，HR-HPV感染可作为HSIL患者锥切术后宫颈病变残留或复发的重要指标。

3.2. 术后HPV持续性感染

HR-HPV感染的持续存在，尤其是HPV16/18，被认为是HSIL和宫颈癌复发及进展的独立危险因素 [13] 。越来越多的证据表明，宫颈切缘阳性和HPV持续存在是影响复发风险的主要危险因素。LEEP术后HPV16的持续感染率为15.9% (29/182)，其中94% (17/18)的复发性疾病发生在随访后18个月内。HPV16的持续存在与HSIL锥形切除术后更高的复发率相关。即使边缘为阴性，但存在持续的HPV感染，是宫颈锥形切除术后复发的高危因素。40%的复发发生在边缘为阴性但持续感染HPV16的女性中，HPV16阳性受试者涉及的边缘是复发的另一个预测因素 [14] 。部分研究表明，HPV16/18和其他HR-HPV感染的复发风险没有差异，部分研究表明，与其他HPV类型相比，患者持续存在HPV16/18感染的复发风险较高 [15] 。

4. 病理切缘阳性

宫颈锥切术后有5%~25%出现切缘阳性，切缘阳性与术后复发、病情进展为宫颈癌关系密切 [16] 。大量文献证实，阳性切缘是残留病变的预测指标。如果锥形切缘为阴性，则残留病变的概率约为2%~24%，而切缘阳性的残留病变率可高达30%~60% [17] 。但对锥切术后切缘阳性患者的处理并没有一致的处理意见，美国国立综合癌症网(NCCN)指南指出：初次锥切术后切缘阳性的患者可选择密切随访、再次行宫颈病变诊断性切除术或全子宫切除术，治疗应个体化 [18] 。我们认为针对锥切术后标本切缘阳性者，并不需要对所有切缘阳性者进行重复性切除手术，若有生育要求的年轻女性，需密切随访，在保留生育功能的前提下，必要时行二次锥切；若无生育要求且患者年龄大、随访困难者，可选择二次锥切或子宫切除术。考虑到CIN病灶呈多中心型发展，即使切缘阴性也不意味着病变完全清除，仍需密切随访 [19] 。

5. 阴道微生态环境

育龄期健康女性其机体局部免疫功能、阴道生物解剖结构、阴道分泌功能等相对稳定，阴道微生态相对平衡，但当阴道整体环境中出现大量繁殖的病原微生物时，会导致阴道微生态平衡被打破，引起生殖道感染性疾病，宫颈上皮细胞直接暴露在该环境中，并在炎症刺激下会激活细胞内信号，诱导细胞因子及趋化因子表达，促使免疫细胞聚集于宫颈局部组织，激活免疫应答反应而降低宫颈局部免疫功能，增加高危型HPV感染风险，促进病情向更高级别的宫颈病变发展并增加LEEP术后残留及复发风险 [20] ，而大量的病原菌会导致阴道微环境被破坏，引起阴道分泌物性质发生改变，进而促进鳞状上皮内化生时间被改变，导致上皮细胞发育异常而诱发宫颈癌的发生 [5] 。

6. 绝经

宫颈癌发病年龄在25岁，在资源最丰富的国家，发病率在40岁左右达到高峰；而在资源匮乏的国家，发病率继续显著上升，直至55~69岁。在全球范围内，宫颈癌的平均诊断年龄为53岁，从44岁到68岁不等。全球宫颈癌平均死亡年龄为59岁，从45到76岁不等。在全球范围内，发病率在50~54岁时达到峰值。这与绝经后阴道酸碱度的改变使病菌滋生，促进了炎症因子的释放有关，导致HPV感染者进展HSIL的风险明显升高，并且绝经后生殖道逐渐萎缩，宫颈移行带倒置使手术更加困难，病变未被彻底清除的概率增加，从而导致切缘阳性率增大 [21] 。绝经后女性抵抗力降低，机体清除HPV时间较长，再次感染HPV可能性较大；另外，与绝经后女性随访依从性较差有关。因此，对绝经后的患者术后应严密随访。

7. 行为因素(吸烟、HIV感染)

吸烟被认为是HSIL及宫颈癌发病的危险因素，部分研究认为尼古丁有致癌的作用，长期吸烟的女性血液中含有的大量尼古丁会导致宫颈癌发生率提高 [22] 。部分研究结果表明，宫颈上皮细胞中尼古丁和亚硝胺含量随患者暴露于烟草烟雾环境越多而增高，局部免疫功能下降，HPV感染率增加，烟草中成分可诱导人肿瘤细胞中的染色体不稳定性，基因突变率增高，导致残留及复发率增高 [23] 。感染HIV是感染HPV的危险因素，HPV持续存在并发生宫颈病变，甚至进一步发展为宫颈癌 [24] 。HIV感染破坏了体内的CD4淋巴细胞，导致HIV患者免疫力降低，感染HPV的风险是HIV阴性妇女的2~5倍 [24] 。HIV感染不仅使CINII + 发病率显著提高，同时加快CIN疾病的进程，可能与 HIV病毒携带者CDH1、TIMP3和MGMT基因异常启动子甲基化有密切关系 [25] 。

8. 小结

为有效降低宫颈癌的发病率，积极地治疗CIN是关键。但HSIL患者术后有疾病持续存在或复发的风险。目前认为术前HR-HPV感染、术后HPV持续性感染、绝经、手术切缘阳性、HIV感染、吸烟是HSIL复发的高危因素，这些因素可能影响病变进一步发展。HSIL治疗后5年HSIL + 复发风险达8%~16%，患子宫颈癌风险是普通人群的2~5倍 [26] 。所以，术后进行合理、有效的随访可降低HSIL患者术后复发及新发宫颈癌的风险。

目前针对HSIL手术方案，对于有保留子宫及有生育意愿的年轻女性，均建议在施行宫颈锥切术后密切随访 [27] 。另外，对于伴有HR-HPV感染行宫颈锥切术的患者，仍需积极治疗HPV感染，降低术后复发宫颈上皮内瘤变的风险。对于有HSIL术后存在高危复发因素的患者的随访复查中，优先推荐术后6个月进行基于HPV的检测(联合检查或HPV初筛)；仅推荐存在病变残留的高风险人群，包括随访依从性差的患者，以及年龄 > 50岁且宫颈内口切缘阳性者，进行重复性切除手术 [28] 。如果再次切除手术后组织学仍为HSIL (CIN2+)，且不愿或无法再行切除手术，则推荐子宫切除术 [9] 。

在临床工作中，各级医院及各级医师在临床经验、手术方式、HPV检测水平、术后病理结果等均有明显差异；因此在根据患者病理结果、HPV感染类型及感染时间、年龄、生育要求等决定手术方式时，需制定个体化治疗方案。对于存在高危因素的患者，我们需要对其完善个体化的随访及重点管理，以预防疾病复发及进一步进展。

NOTES

^*通讯作者。