I期NSCLC患者术中淋巴结处理方式的探讨

Intraoperative Lymph Node Management in Patients with Stage I NSCLC

摘要: 对于可手术的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，原发肿瘤切除合并系统性淋巴结清扫术仍是标准术式，但对于I期NSCLC，系统性淋巴结清扫的必要性存在争议，生存率相似但术后并发症更少的肺叶特异性淋巴结清扫术逐渐受到更多重视。

Abstract: For operable non-small cell lung cancer (NSCLC), primary tumor resection combined with systemic lymph node dissection is still the standard procedure, but for stage I NSCLC, the need for systemic lymph node dissection is controversial. Lobe-specific lymph node dissection, which has similar survival rates but fewer postoperative complications, has received increasing attention.

1. 引言

目前肺癌是世界范围内最常见的癌症，同时也是全球癌症相关死亡的主要原因。在中国，无论是农村还是城市，无论是男性群体还是女性群体，肺癌的死亡率都排在癌症死亡的第一位。NSCLC是最常见的肺癌类型，占所有诊断的85%，手术是治疗NSCLC的首选治疗方法 [1] [2] [3] 。依据目前的分期治疗原则，外科手术根治性切除(解剖性肺切除和纵隔淋巴结清扫或采样)是I期NSCLC的推荐优选局部治疗方式 [4] 。淋巴结切除或取样在准确的淋巴结分期中起着至关重要的作用 [5] 。淋巴结病理检查结果通过确定患者术后淋巴结分期，从而确定患者术后病理分期，指导下一步治疗。准确的术后分期是决定患者术后是否应接受辅助治疗的关键 [6] 。根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)第8版肺癌TNM分期标准，I期肺癌包括T1a~T2aN0M0，即肿瘤最大径 ≤ 4 cm；侵及脏层胸膜；侵及主支气管，但未侵犯隆突；有阻塞性肺炎，部分或全肺不张；无区域淋巴结转移，无远处转移 [7] 。目前针对I期NSCLC术中淋巴结切除方式仍有争议，本文拟对相关研究内容进行综述。

2. 肺癌淋巴结分区及转移方式

肺癌的淋巴结转移大部分情况下遵循一定规律，根据梁润斌等 [8] 通过对4511名接受手术治疗的NSCLC患者进行分析得出以下结论：右肺上叶肿瘤转移发生率最高的是4R站，其次是2R站，7~9站淋巴结转移少见；右肺中叶肿瘤转移发生率依次是第7站、第3站、2R和4R站，8、9站淋巴结转移少见；右肺下叶肿瘤转移最常见是第7站淋巴结，同时2R站和4R站淋巴结的转移并不罕见；左肺上叶肿瘤转移至第5站淋巴结最为常见，其次是第6站，同时4L站和7站淋巴结转移不罕见；左肺下叶肿瘤第7站淋巴结是最常见的转移部位，其次依次为4L、5、8、9、6站淋巴结。此外，肺癌淋巴结转移可能呈现跳跃性转移模式，即相应肺叶间及肺门淋巴结阴性的同时出现纵隔淋巴结转移 [9] 。

3. 淋巴结处理方式及范围

3.1. 系统性淋巴结清扫术

系统性淋巴结清扫术(Systemic lymph node dissection, SLND)是指将相应淋巴结及周围脂肪组织一并完整切除，右侧常规探查清扫2R、4R、7-9、10R组淋巴结和肺内淋巴结，左侧常规探查清扫4L、5~9、10L组淋巴结和肺内淋巴结。主张行SLND的理由主要包括提供更为准确的病理分期，更好的指导后续治疗，以及提高患者生存率 [10] 。但SLND会导致手术时间延长，术中及术后并发症增多 [11] 。SLND是术后发生乳糜胸的主要原因，尤其是针对4组和7组淋巴结的清扫 [12] 。术后并发症不仅可能导致短期内死亡、住院时间延长等不良事件，而且会提高随访期间非癌症相关死亡率 [13] 。

3.2. 肺叶特异性淋巴结清扫术

肺叶特异性淋巴结清扫术(L-SLND)是指针对不同肺癌原发病变部位，系统地对相应肺叶间及肺门淋巴结、肺叶特异性纵隔淋巴结及周围脂肪组织进行清除 [14] 。对该术式的定义和范围尚存争议，以往不同的研究中采取的清扫策略不尽一致。2006年，欧洲胸外科医师学会(ESTS) [14] 提出了一种针对早期NSCLC的L-SLND策略，他们建议L-SLND可以在周围性T1N0M0肺鳞状癌患者中进行。推荐的纵隔淋巴结切除术方案如下：右上叶和右中叶肿瘤清扫2R、4R、7组淋巴结；右下叶肿瘤清扫4R、7、8、9组淋巴结；左上叶肿瘤清扫5、6、7组淋巴结；左下叶肿瘤肿瘤清扫7、8、9组淋巴结。冈田等 [15] 提出的L-SLND的清扫策略为：如果术中相应肺门和上纵隔淋巴结术中冰冻切片结果为阴性，则对于两侧上肺叶，可清扫上纵隔淋巴结(1~4或5、6组)，而下纵隔淋巴结(7、8、9组)不需要清扫。如果相应肺门和下纵隔淋巴结术中冰冻切片为阴性，则可以不清扫两侧的上纵隔淋巴结(1至4或5、6组)，只特异性清扫下纵隔淋巴结(7、8、9组)。Shapiro等 [16] 提出L-SLND的清扫范围如下：在上叶，只需要解剖上纵隔淋巴结(右上叶肿瘤清扫2~4组，左上叶肿瘤清扫5、6组)。右中叶肿瘤只清扫第7组淋巴结，下叶肿瘤仅清扫下纵隔淋巴结(7、8、9组)。蒋伟等 [17] 提出的L-SLND的清扫范围为：右上肺肿瘤清扫2R、4R组淋巴结，左上肺清扫5、6组淋巴结，下叶肺肿瘤清扫7、8、9组淋巴结。马伟等 [18] 对L-SLND的清扫策略定义为：右上肺肿瘤清扫4R、7组淋巴结，左上肺清扫5、7组淋巴结，下叶肺肿瘤清扫7、9组淋巴结。上述研究对L-SLND的范围的定义不同，主要原因是纳入研究的患者的TNM分期不同。支持在I期NSCLC手术治疗中以L-SLND替代SLND的研究表示在5年总生存率方面L-SLND与SLND无统计学差异，同时L-SLND具有手术时间更短、术后并发症发生率更低等优势 [19] 。值得一提的是，大多数比较L-SLND与SLND生存结局的研究中，如果L-SLND术中发现非肺特异性淋巴结转移，则会改行SLND，这可能会导致偏倚且低估SLND在长期生存结局中的优势。

3.3. 纵隔淋巴结采样术

纵隔淋巴结采样术(MLNS)是指不进行彻底的系统性淋巴结清扫，而是根据术前影像学检查结果及术中淋巴结状态切取几枚预先选定的淋巴结，淋巴结的选定不是随机的，而是根据外科医生的主观判断。这一术式在术后总生存期、复发率方面与SLND不分伯仲，但手术时间更短 [20] 。

3.4. 系统性淋巴结采样术

系统性淋巴结采样术(SLNS)同MLNS类似，但右侧肿瘤至少采样第4R、7和10R组淋巴结，左侧肿瘤采样第5、6、7和10L组淋巴结，采样的淋巴结数目需不少于12枚 [4] [21] 。比起MLNS，SLNS在发现隐匿性淋巴结转移方面更具优势 [22] 。

3.5. 双侧纵隔淋巴结清扫术

双侧纵隔淋巴结清扫术(BML)是指原发肿瘤侧行系统性纵隔淋巴结清扫术，对侧经颈部切口清扫标准肺切除术中无法切除的淋巴结：右肺肿瘤清扫2L和4L组淋巴结，左肺肿瘤清扫2R、4R、2L、4L组淋巴结。研究表明BML组术后长期生存率显著高于SLND组，尤其是对于左肺下叶肿瘤 [23] 。但目前针对BML的研究较少，其对可手术NSCLC患者长短期价值有待进一步研究。

4. 不同指南针对I期NSCLC术中淋巴结处理方式的建议

中华医学会(CMA)肺癌临床诊疗指南针对早期NSCLC术中淋巴结处理方式的建议：肺癌手术中应该包括系统性淋巴结清扫或采样，清扫范围及数量应符合前述标准；术前通过PET-CT或病理活检规范纵隔分期未发现淋巴结转移的前提下，推荐系统性淋巴结采样，但术前仅行常规影像分期者，仍推荐行淋巴结清扫；术前影像学显示磨玻璃结节实性成分 < 50%且术中快速冰冻病理结果为伏壁生长为主的浸润型腺癌或者T1a病灶，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1~3组(左侧第4、5、7组，右侧第2、4、7组)纵隔淋巴结 [4] 。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南同CMA类似，建议术中应常规做淋巴结清扫或采样，对于手术中淋巴结的清扫应常规做肺内及肺门淋巴结的切除，并要求至少完成对三个N2站淋巴结取样或者完整切除 [24] 。欧洲胸外科医师学会(European Society of Thoracic Surgeons, ESTS)指南推荐对所有肺癌患者行系统性淋巴结的采样或者清扫，要求肺癌手术中从肺门和纵隔淋巴结站切除至少6个淋巴结。对于T1期外周型鳞癌患者肺可以行叶特异性淋巴结清扫 [25] 。

5. 不同淋巴结处理方式的比较

正如上述指南推荐，SLND一直以来被认为是临床I期、II期NSCLC的标准淋巴结处理方式。但目前临床上对SLND的长期预后作用及围手术期并发症的问题有很大争议。近年来，国内外临床医生进行大量研究，以检测对I期NSCLC行非SLND是否具可行性及有效性 [17] [20] [23] [24] [26] [27] [28] 。这些研究多以手术安全性及长期预后为研究重点。

5.1. 生存率

ACOSOG Z0030实验组(American College of Surgery Oncology Z0030 Trial)进行了一项随机对照研究 [20] ，在确保组间没有人口统计学特征差异的情况下将患者分为SLND与SLNS两组，结果无论是五年总生存期还是五年无病生存期，两组间都没有统计学差异。此外两组患者的局部复发率及远处复发率均无统计学差异。因此，实验组专家认为SLND并不能改善I期NSCLC患者的长期生存率。鉴于Z0030实验中所有患者在术前均接受规范纵隔分期(包括侵入性检测方法)，但这在实际操作中受限于患者意愿、费用等问题而不易推广，故实验组专家依然建议所有可切除NSCLC患者接受SLND。Meredith A Ray等 [22] 的研究发现在美国的教学医院中行SLND与SLNS的患者在长期生存率方面没有统计学差异，但在非教学医院，SLND的长期生存率优于SLNM，这可能与术前淋巴结分期不规范有关。

L-SLND最近成为对I期NSCLC更流行的手术方式。Mitsuhiro Isaka等 [11] 的研究发现，L-SLND并行术中冰冻切片分析在淋巴结复发率、5年无复发生存率和总生存率方面，与SLND没有显著差异。赵越等 [29] 针对IA期NSCLC患者进行研究得出类似结论，并主张L-SLND可能更适合临床IA期NSCLC患者。有学者通过回顾性研究行SLND患者的淋巴结转移规律，发现对于IA期的NSCLC患者，非叶特异性淋巴结转移主要依赖于叶特异性淋巴结的累及，跳跃性转移发生率约为1%，建议对IA期的NSCLC患者行L-SLND [26] [27] 。然而，Yoshinori Handa等 [28] 的研究指出，对于术前PET/CT检查中提示高代谢(最大标准摄取值(SUVmax) ≥ 6.60)的IA期的NSCLC患者，SLND组往往比L-SLND组有更好的预后，表明对侵袭性肿瘤的术中淋巴结切除范围局限于叶特异性淋巴结是不够的。

BML因其创伤大、手术时间长、术后并发症较多等原因，现已较少应用，但其对左肺下叶肿瘤长期生存率的提高是不容忽视的，尤其是在Kuzdzal，J等的研究中发现BML的术后并发症发生率没有比SLND显著增加 [23] 。

5.2. 术中及术后并发症

手术创伤及范围越小，术中及术后并发症就越少，这是一个共识。当不同淋巴结处理方式表现出无显著差异的生存率时，术中及术后并发症发生率便在手术方式选择中发挥决定性作用。黄雄峰等 [30] 进行荟萃分析后发现，SLND的术后并发症发生率显著高于SLNM，尤其是心律失常、长期漏气、肺炎的发生率。冈田等 [15] 的研究发现L-SLND并发症发生率明显小于SLND，可能是由于淋巴结清扫过程中支气管动脉和神经、返神经、喉神经、胸导管和淋巴回流的损伤，导致缺血性组织改变、肺水肿、肺炎和呼吸窘迫综合征的发生。Mitsuhiro Isaka等 [11] 在对患者进行倾向性匹配后L-SLND组的手术时长和术中出血明显少于SLND组。几项荟萃分析结果支持L-SLND在术后并发症方面优于SLND，尽管他们在具体病种上存在分歧 [30] [31] [32] [33] 。

6. 结语

综上所述，针对I期NSCLC患者的手术方式，肺特异性淋巴结清扫术因其较低的术后并发症发生率，可能在微创理念盛行的当下被更多医生接受。同时，规范的术前淋巴结评估也会让患者明显获益。我们仍需高质量前瞻性随机对照试验提供更具说服力的证据，以指导临床实践并造福广大患者。

参考文献