慢性HBV感染者基于聚乙二醇干扰素治疗研究进展

Research Progress of Pegylated Interferon Therapy for Chronic HBV Infection

摘要: 乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染仍然是全球重要的公共卫生问题之一。近年来，随着抗病毒药物及治疗策略的不断优化，部分慢性HBV感染患者基于聚乙二醇干扰素(Pegylated Interferon, Peg-IFN)抗病毒疗效良好，部分患者甚至可获得临床治愈(乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface Antigen, HBsAg)阴性伴或不伴乙型肝炎表面抗体(Hepatitis B surface Antibody, HBsAb)出现、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常)且持久性好，慢性HBV感染相关不良事件风险显著降低，显著改善了慢性HBV感染者的远期预后。另外，随着慢性HBV感染临床分期诊断条件不断明确、完善、优化及慢性HBV感染人群的诊治需求变化，越来越多的慢性HBV感染者追求临床治愈，进而改善远期预后。因此，本文拟从最新慢性HBV感染者临床分期角度阐述慢性HBV感染者基于Peg-IFN治疗研究现状。

Abstract: Hepatitis B virus (HBV) infection remains one of the most important public health problems worldwide. In recent years, with the continuous optimization of antiviral drugs and treatment strategies, some patients with chronic HBV infection have good antiviral efficacy based on Pegylated Interferon (Peg-IFN). Some patients may even be clinically cured (hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative with or without hepatitis B surface antibody, HBsAb, HBV DNA is undetectable and liver biochemical markers are normal and HBsAg seroclearance was durable. The risk of adverse events related to chronic HBV infection is significantly reduced, and the long-term prognosis of chronic HBV infection is improved. In addition, with the continuous clarification, improvement and optimization of clinical staging diagnosis conditions of chronic HBV infection and the change of diagnosis and treatment needs of chronic HBV infected people, more and more chronic HBV infected people pursue clinical cure, so as to improve long-term prognosis. Therefore, this paper intends to discuss the current research status of Peg-IFN therapy based on the clinical staging of the latest chronic HBV infection.

1. 引言

近日，有综述 [1] 报道全球2022年估计有2.575亿人感染HBV，全球HBV的流行率为3.2%。全球乙型肝炎的诊断率和治疗率分别为14%和8%。而中国的HBV流行率为5.6%，HBsAg阳性人数达7974.7万，乙型肝炎的诊断率和治疗率分别为24%和15%。说明目前国内乃至全球乙型肝炎疾病的负担较为严重。积极优化不同HBV感染人群抗病毒治疗适应症、抗病毒策略等追求临床治愈是目前的重点问题。目前的抗HBV药物主要有两大类；核苷(酸)类药物(Nucleos (t)ide Analogues, NAs)和干扰素(Interferon, IFN)；NAs主要抑制病毒复制；而IFN侧重于抗病毒和调节机体免疫功能 [2] 。NAs作为一种反转录酶抑制剂，可直接抑制HBV的复制起到抗病毒作用；而IFN作为一种免疫调节剂，可通过激活免疫细胞功能、促进细胞因子的表达、诱导并激活多种信号通路产生多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等，进而起到免疫调节和抗病毒的双重作用 [3] 。我国目前用于CHB患者抗病毒治疗的IFN主要有聚乙二醇干扰素(Pegylated Interferon, Peg-IFN)和普通IFN；基于IFN治疗在降低乙型肝炎病毒表面抗原(Hepatitis B surface Antigen, HBsAg)水平方面临床疗效显著；部分患者基于Peg-IFN治疗可获得临床治愈。为了提高临床治愈率，改善远期预后，抗病毒治疗策略正在不断完善与改进。此外，为便于理解，慢性HBV感染一般可分为四期，分别是：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期 [2] 。因此，本文主要阐述不同临床分期慢性HBV感染者基于Peg-IFN的治疗现状。

2. 慢性HBV感染者的临床分期

依据最新指南 [2] 指示慢性HBV感染可分为四期，分别是：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期，分期具体特征 [2] 如表1所示。

Table 1. Natural history stages and characteristics of chronic HBV infection

表1. 慢性HBV感染自然史分期及特征

注：乙型肝炎病毒e抗原：Hepatitis B e antigen，HBeAg；乙型肝炎病毒DNA：Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic Acid，HBV DNA；谷丙转氨酶：Alanine Aminotransferase，ALT；非活动性HBsAg携带状态：Inactive HBsAg Carrier，IHC。

3. 不同临床分期慢性HBV感染者基于Peg-IFN治疗现状

3.1. HBeAg阴性CHB患者基于Peg-IFN抗病毒疗效

2022国内版版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，HBeAg阴性CHB患者首选NAs进行抗病毒治疗；部分患者也可使用Peg-IFN治疗 [2] 。已有大量研究 [4] [5] 发现NAs经治且获得HBeAg血清学转换的CHB患者换用Peg-IFN巩固治疗48周或96周后，可显著增加HBsAg清除率。同样的，Wu [6] 等的研究纳入195例NAs经治后HBsAg < 1500 IU/m、HBV DNA < 1.0 × 10² IU/mL的HBeAg阴性(包括HBeAg阴性患者和既往HBeAg阳性NA治疗后HBeAg转阴)患者；分为核NAs经治附加Peg-IFN组和继续NAs单药治疗组；前者Peg-IFN使用48周，停药继续随访24周，观察72周时两组HBsAg转阴率分别为37.4%和1.9%；两组HBsAg血清学转换率分别为29.7%、0.0%；两组间HBsAg转阴率、血清学转换率差异均具有显著统计学意义。以上研究提示对于NAs经治获得部分应答患者附加Peg-IFN更有利于CHB患者获得HBsAg清除或血清学转换，提高CHB患者临床治愈率。

3.2. HBeAg阳性CHB患者基于Peg-IFNα治疗现状

与HBeAg阴性CHB患者类似，最新指南推荐，HBeAg阳性CHB患者同样首选NAs抗病毒治疗；同样也可应用Peg-IFNα抗病毒治疗。已有大量研究表明HBeAg阳性CHB患者基于Peg-IFNα抗病毒疗效可。Li [7] 等研究表明对于接受恩替卡韦(ETV)治疗但HBeAg未转换CHB患者，附加联合Peg-IFNα素治疗比继续ETV单药治疗拥有更高的HBeAg血清学转换率和HBsAg转阴率。同样的，Huang [8] 等研究纳入NAs经治后获得HBV DNA抑制且HBsAg水平 < 2000 IU/mL的HBeAg阳性CHB患者，换用Peg-IFNα治疗可获得更高的HBsAg转阴率和血清学转换率。此外，既往一项多中心、前瞻性研究 [9] 为评估Peg-IFNα-2b加富马酸替诺福韦酯(TDF)、粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和乙型肝炎疫苗对HBsAg转阴率的作用，结果显示Peg-IFNα-2b联合TDF、GM-CSF和乙型肝炎疫苗在HBeAg阳性初治CHB患者的HBsAg转阴方面并不优于Peg-IFNα-2b联合TDF。而Xu等 [10] 的双中心、前瞻性研究发现HBeAg阳性初始治疗CHB患者应用Peg-IFN治疗12~24周未发生病毒学应答时序贯应用NAs治疗比继续Peg-IFNα单药治疗的HBsAg下降水平更显著，治疗结束时HBsAg水平 < 100 IU/mL的患者占比更多。以上研究表明NAs经治后未获得HBeAg转阴或NAs经治后病毒低于检测下限、较低水平HBsAg患者可采用基于Peg-IFNα抗病毒治疗策略，改善抗病毒疗效，追求临床治愈。

3.3. IHC患者治疗必要性及治疗现状

3.3.1. IHC患者抗病毒药物干预的必要性

有关IHC患者是否需要抗病毒治疗是目前CHB治疗的难点和热点问题。既往已有多项研究 [11] [12] [13] [14] 显示获得HBeAg血清学转换而变为IHC者的群体中，有14%~24%的IHC患者可能进展为HBeAg阴性CHB患者，近20%逆转为HBeAg阳性CHB。并且在长期随访研究 [15] 中发现有一部分的IHC患者会发生再激活。同样意大利的一项研究 [16] 对79例IHC患者进行随访发现其中29%的IHC患者进展为HBV DNA > 2000 IU/mL的活动期状态。以上研究提示IHC患者发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高。另外一项意大利的研究 [12] 发现：40例获得HBeAg血清学转换后成为IHC的研究中，7例IHC在HBeAg血清学转换前已有肝硬化存在。15%的IHC在随访期间发生非肝脏相关死亡，有5%的患者发生肝脏相关疾病死亡。因此，IHC患者应积极进行抗病毒治疗，能更好地改善IHC患者的长期预后。

3.3.2. IHC患者基于Peg-IFN治疗现状

目前已有多项研究证实IHC患者基于Peg-IFNα治疗后临床治愈率高。如Li [17] 等研究纳入HBsAg < 200 IU/mL的174例IHCs，其中治疗组(84名患者)给予96周Peg-IFN抗病毒治疗，治疗结束时两组HBsAg转阴率分别为57.69%、2.27%，治疗组HBsAg转阴率显著高于未治疗组；另治疗组HBsAg血清学转换率高达55.13%，而未治疗组无患者发生HBsAg血清学转换，表明HBsAg < 200 IU/mL的IHC患者基于Peg-IFN治疗临床治愈率高。另外Ning [18] 等的研究同样显示IHC患者经基于Peg-IFNα治疗的HBsAg清除率超45%；并且发现HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高；可见IHC患者基于Peg-IFNα疗效显著。Zeng [19] 等的一项真实世界、多中心、非随机的研究显示HBsAg水平 < 20 IU/mL的IHC患者接受短期的Peg-IFNα-2b治疗可获得高达93.8%的HBsAg清除率。赵海东 [20] 等研究同样指出HBsAg水平极低的IHC患者经Peg-IFNα-2b治疗24周，HBsAg清除率达83.3%。以上研究结果表明IHC患者基于Peg-IFNα治疗HBsAg清除率高。综上所述，IHC患者基于Peg-IFNα治疗可获得较高临床治愈率的证据已十分丰富，为进一步提高临床治愈率，以使更多患者获益，新的治疗策略也正在不断探索中。同时有关IHC患者抗病毒治疗后获得临床治愈的更远期效益仍需进一步的研究。

3.4. 免疫耐受期患者的管理及临床分期不确定者的特点

2022年国内版《CHB防治指南》 [2] 指出对于慢性HBeAg阳性感染者(也称免疫耐受期)，建议定期检测血清学指标等化验及完善腹部等影像学检查，必要时进行肝活组织检查。若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。

此外，2022年国内版《CHB防治指南》 [2] 对慢性HBV感染的自然史分期在2019年版的基础上进行了优化，将既往IHC患者分为两部分。“非活动期”重新定义为HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA阴性，ALT < 正常值上限，HBeAg阴性，无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化。原来这一分期人群中HBV DNA阳性，且<2000 IU/mL的患者被调整到“不确定期”。所谓“不确定期”并不是一个独立的期，而是难以被明确分期，即无法归纳到常规四个临床分期中任何一期的慢性HBV感染者。

近年来，有关慢性HBV感染者临床分期“不确定期”患者的相关研究逐渐增多。Chen [21] 等的研究分析了不同HBV感染者的临床分布特征，结果显示36.0%的患者处于不确定期，超过50%的不确定期患者存在显著肝组织炎症(G ≥ 2)，近50%的不确定期患者存在显著肝纤维化(S ≥ 2)，其中G ≥ 3和S ≥ 3的比例均较高。Wang [22] 等的研究同样发现近1/4的慢性HBV感染患者处于不确定期，超70%的不确定期慢性HBV感染患者存在显著组织学疾病，尤其是HBeAg阳性及凝血酶原时间更长的HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染患者的疾病进展风险更高。以上两研究表明不确定期慢性HBV感染患者存在较高的疾病进展风险。同时Tan等 [23] 的研究显示，不确定期慢性HBV感染患者的肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)风险是非活动期患者的14倍。近期Liu [24] 的等的荟萃分析研究了不确定期及确定期慢性HBV感染者的HCC风险及HBsAg发生率，结果表明不确定期患者的HCC发病率高，尤其是在HBeAg阴性和亚洲人群中，且不确定期患者的自发HBsAg清除率较低。以上研究显示约1/4~1/3的慢性HBV感染者为不确定期患者，且不确定期患者存在较高的疾病进展风险和较低的HBsAg自然清除率。此外，近日美国的一项多中心研究 [25] 评估了抗病毒治疗与不确定期慢性HBV感染患者的HCC风险之间的关系，结果表明：抗病毒治疗可将不确定期慢性HBV感染患者的HCC风险降低70%。这对于进一步扩大CHB治疗指征具有重要意义。但目前处于不确定期慢性HBV感染者是否积极进行抗病毒治疗仍具有争议。并且，有关不确定期慢性HBV感染患者基于Peg-IFN抗病毒治疗相关研究极少。因此，临床分期不确定慢性HBV感染者的疾病进展风险、是否积极抗病毒治疗、治疗后长期效益分析仍需更多相关研究来探索与验证。

4. Peg-IFN抗病毒治疗后预后

4.1. HBsAg清除后持久性好

临床治愈仍是国内外指南推荐的CHB患者抗病毒治疗最理想的目标。临床治愈的持久性及远期获益亦是近几年的研究热点。近期Song [26] 等的荟萃分析显示在最长平均随访时间为9.58年期间，自发性HBsAg清除组、NA治疗和基于Peg-IFNα治疗获得HBsAg清除组的复发率分别为4.08%、5.79%和6.12%；并且各组复发率无显著性差异，表明CHB患者无论何种方式获得临床治愈后，复发风险极低且持久性佳。同样的，Li [27] 等的一项前瞻性研究对接受IFNα单药或联合NA治疗后获得HBsAg清除的172例HBeAg阴性CHB患者随访48周，结果显示将近86.63% (149/172)的患者仍然处于HBsAg清除状态，表明HBsAg清除的持久性良好。

4.2. 肝硬化或HCC等不良事件发生情况

抗病毒治疗的目的就是最大程度地长期抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间 [2] 。近期，Lin [28] 等人分析了接受抗病毒治疗和未经治疗的CHB患者HCC发生风险；发现接受治疗的患者的HCC发生风险比未接受治疗的降低40%~60%，且接受基于IFNα的治疗比NAs单药治疗HCC发生风险更低。原因可能是IFN在降低HBsAg水平方面优于NAs，应用IFN治疗可加速HBsAg的清除，部分患者可获得临床治愈，获得临床治愈患者将来HCC的发生风险更低 [29] 。同样的，台湾的一项回顾性研究 [30] 发现相比于NAs，Peg-IFNα在预防CHB相关HCC方面更有优势。此外，Ren等 [31] 的研究回顾性分析了接受抗病毒治疗的处于不同HCC风险的CHB患者的HCC发生情况，发现基于IFN的治疗在降低高危CHB患者发生HBV相关HCC方面要优于NAs。而Li [32] 等的一项长达5年的观察性队列研究通过对接受ETV和Peg-IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者的远期不良事件发生情况比较发现，Peg-IFN在预防HBeAg阳性CHB患者不良事件方面要优于ETV。综上所述，对接受抗病毒治疗的CHB患者而言，基于Peg-IFN治疗在降低HBV相关不良事件发生或预防HCC发生方面要优于NAs。

5. 小结及展望

慢性HBV感染者基于Peg-IFN治疗在HBeAg阳性或阴性CHB患者中疗效良好，尤其是在优势人群中取得了较好的临床效果。基于Peg-IFN的治疗策略不但有助于CHB患者获得更高的临床治愈率且持久性佳，而且可减少HCC等HBV相关不良事件发生的风险。再者IHC患者基于Peg-IFN治疗可获得较高的临床治愈率的证据已十分丰富，但有关IHC患者的抗病毒治疗指证及远期效益仍需更多的研究来证明。此外，为了使更多的慢性HBV感染者获得临床治愈，延缓疾病进展，免疫耐受期、临床分期不确定患者的相关研究仍需进一步的探索与验证。