1. 引言
老年性骨质疏松又称2型骨质疏松症，发生于高龄患者，常伴随骨密度严重下降或者并发骨质疏松性骨折以及生活能力下降、心理状态异常 [1] [2] [3] [4] ，同时伴有全身肌肉力量、质量及强度下降为主的肌少症 [5] ，是严重影响老年人生活质量的全身骨代谢性疾病 [1] 。
“骨萎”病的基本病机为肾精亏虚导致骨质不坚。《黄帝内经》云“阳化气，阴成形”，骨萎肌少为形之不足，必然滋补肾阴、补肾填精是基本法则。成都中医药大学陈秋教授多年来着眼于补肾坚阴、益气健脾，使用骨松汤联合西医标准抗骨质疏松药物治疗2型骨质疏松，取得了良好的治疗效果，现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 入组标准
2.1.1. 诊断标准
骨质疏松症的诊断标准：参照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定《原发性骨质疏松诊治指南(2022)》 [1] [3] 及中国骨质疏松性骨折诊疗指南(骨质疏松性骨折诊断及治疗原则) [4] 制定：1) 发生低暴力的脆性骨折(髋部或椎体)；2) 基于DXA测定的骨密度值低于同性别、同种族正常成人的骨峰值降低程度T值 ≤ −2.5 SD骨质疏松；3) 骨密度检查提示骨量减少(−2.5 < T值 < −1.0)合并肱骨近端、前臂远端等脆性骨折。符合以上三者之一即可诊断为骨质疏松症。
2.1.2. 纳入和排除标准
纳入标准：1) 符合骨质疏松诊断标准者；2) 年龄65~90岁(含65岁、90岁)；3) 首诊患者或尚未服用药物干预者；4) 愿意参加研究且签署知情同意书者；5) 能定期随访者。
排除标准：1) 患有内分泌性骨病(性腺、肾上腺、甲旁腺、甲状腺等)，类风湿性关节炎等免疫性疾病在使用激素者，多发性骨髓瘤等恶性疾病；2) 肝肾功能不全(ALT、BUN超过正常值的2倍以上，肌酐清除率小于35 mL/min)；3) 精神疾病、智力障碍、老年痴呆不能配合服药；4) 对受试药物过敏者。
剔除标准：1) 试验期间出现肝、肾功能或其他异常者；2) 中途服用其他明确影响骨代谢的药物者；3) 未完成随访者。
2.2. 一般资料
2019年9月至2022年10月，在成都中医药大学附属医院骨质疏松专科门诊及内分泌科病房收集老年性骨质疏松症患者。将患者按顺序入组，采用随机数字表法，将患者随机分为观察组(骨松汤 + 常规治疗)和对照组(常规治疗)。研究期间共入组83例患者。研究中失访、脱落12例，7例用药疗程不足者予以剔除。总随访并纳入统计64例患者资料。其中，观察组33例，平均年龄(75.76 ± 8.97)岁，男性4例，女性29例，合并脆性骨折患者30例，单发椎体骨折26例，髋部骨折2例，其他部位骨折2例；对照组31例，平均年龄(76.55 ± 7.46)岁，男性6例，女性25例，合并脆性骨折患者27例，其中单发椎体骨折21例，髋部骨折3例，其他部位骨折3例。2组资料在年龄、病程、病情轻重方面比较，差异均无统计学意义，具有可比性。研究方案通过成都中医药大学附属医院伦理委员会审查通过。
2.3. 治疗方法
观察组采用骨松汤 + 常规治疗。对照组只采用常规治疗。骨松汤组成：龟板20 g、鳖甲20 g、淫羊藿20 g、酒续断15 g、盐杜仲10 g、榭寄生15 g、盐补骨脂10 g、生黄芪30 g、党参20 g、当归10 g、熟地黄20 g、白术20 g、茯苓15 g、麸炒枳壳10 g、甘草片5 g，两日一剂，由我院制剂室统一代煎，真空罐装。服药方法：一日3次，一次1袋，早、中、晚服用，每周服用5~6天，停药休息1~2日，连服3月。
常规治疗：进行健康宣教，调整生活方式(包括高钙饮食、适当运动及日光浴，急性骨折患者采用适当卧床负重锻炼)；维持钙剂、维生素D的基本摄入，所有入组病人采取口服钙尔奇D片(惠氏制药有限公司生产，600 mg/片，国药准字H10950029)，一日1次，一次1片，维生素D2针剂肌肉注射(华润双鹤药业股份有限公司，5 mg/支，国药准字：H11020643)，每月一次，每次15 mg。静脉滴注唑来磷酸钠(密固达，规格100 ml/5mg，执行标准：进口药品注册标准JX20060152，进口药品注册证号H20120204，公司名称：Novartis Phama Schweiz AG) 5 mg，滴注时间大于30 min，使用前后分别给予0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。
2.4. 观察指标
2.4.1. 腰髋部VAS评分
视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)用于腰髋部疼痛的评估，基本方法是使用一条长约10 cm的游动标尺，分为10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，0分代表无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，在患者自评方式的基础上，临床医师根据询问生活自理能力、睡眠、是否服用止痛药物及药物依赖级别进行复核后，最终得出数值。由同一名医师记录每位患者治疗前、治疗后3个月、治疗后12个月的VAS评分。
2.4.2. 主要症状评价
骨质疏松症除腰髋疼痛外的主要症状包括：腰脊酸软少力；下肢疼痛；步履困难、不能持重或久行。将症状分为“无”“轻”“中”“重”四级，评分为“0分”“1分”“2分”“3分”。症状评分由同一名医师在入组时和治疗3个月后各评分一次。门诊病人问卷调查在候诊时进行，有助于增加患者依从性，保证信息准确，并注意督促病人定期复查随访。
2.4.3. 骨密度检测
治疗前及治疗后12个月行骨密度检查，骨密度检测仪器为双能X射线骨密度仪(Lunar proprodigy,美国GE)，测量并记录患者L1~4椎体、股骨颈的骨密度具体数值。
2.5. 统计学方法
采用SPSS 22.0进行统计分析。基本资料中年龄、病程等定量资料采用t检验进行分析，性别、骨折发生部位等定性资料采用χ2检验或者Fisher确切概率法进行分析，VAS评分、骨密度值等重复测量资料采用重复测量方差分析进行分析，骨质疏松其他主要症状评分采用治疗前后积分差值进行秩和检验，不良反应发生率采用卡方检验，检验水准α = 0.05。
3. 结果
3.1. 安全性评价
两组中均有患者在输注唑来膦酸钠后有不同程度的身痛、肌痛、低热、头痛等，症状多在输注药物后24小时后发生，72小时内缓解，不超过5天，未做特殊处理；观察组有1例，对照组有2例体温超过38.5℃的患者临时服用非甾体抗炎药后缓解(均未超过39℃)；两组均各有2例患者出现轻度腹泻、胃脘不适等胃肠道反应，未做特殊处理后自行缓解痊愈。两组患者3月后复查肝肾功，均无肝肾功能损害表现。两组不良反应发生率无统计学差异(χ2 = 0.024, P = 0.876)。见表1。
Table 1. Biosafety evaluation in the process of research
表1. 研究过程中的安全性评价
采用Fisher切确概率法。
3.2. 腰髋部VAS评分
经重复测量方差分析提示治疗前后不同时间点两组腰髋疼痛VAS评分的差异有统计学意义，治疗前两组VAS评分差异无统计学意义，两组VAS评分均随着时间呈下降趋势，提示疼痛逐渐改善，治疗3个月、治疗12个月后，观察组(B组)VAS评分均低于对照组(A组)，两组VAS评分总体比较，组间差异有统计学意义，提示观察组VAS评分随时间下降趋势更为明显。见表2。
Table 2. Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups (
, scores)
表2. 两组患者治疗前后VAS评分比较(
，分)
1) 主效应的F值和P值；2) 交互效应的F值和P值。
3.3. 其他主要症状评分
在治疗前和治疗3月后，分别统计患者骨质疏松其他主要症状积分，采用治疗前后症状积分的差值进行独立样本的秩和检验。结果显示观察组在“腰膝酸软少力”、“下肢疼痛”的改善程度上与对照组相比，差异有统计学意义(P < 0.05)；而在“步履困难、不能持重久行”症状上，两组改善程度无统计学差异。见表3。
Table 3. Score variation of other major symptoms of osteoporosis after 3 months of treatment
表3. 治疗3个月后骨质疏松其他主要症状积分变化
3.4. 骨密度值变化
经重复测量方差分析提示，治疗前后不同时间点两组L1~4骨密度值的差异有统计学意义，即经过治疗的两组L1~4骨密度值均有提高。治疗前两组L1~4骨密度值差异无统计学意义，治疗1年后两组L1~4骨密度值均增大，但组间差异无统计学意义。治疗前后不同时间点2组股骨颈骨密度值的差异无统计学意义，且治疗后两组L1~4骨密度值组间差异无统计学意义，即两种治疗方式对股骨颈骨密度并无改善作用。见表4。
3.5. 一年内再发骨折
两组治疗后1年内，仅对照组发生了1例再发骨折(明显外力所致)，采用Fisher确切概率法P = 0.484，两组一年内再发骨折差异无统计学差异。
Table 4. Changes in bone mineral density after 1 year of treatment (
)
表4. 治疗1年后骨密度的变化(
)
1) 主效应的F值和P值；2) 交互效应的F值和P值。
4. 讨论
骨质疏松症及相关骨质疏松骨折是老龄化社会必须应对的重要公共健康问题之一。骨质疏松症是一种与增龄相关的骨代谢性疾病，但并不局限在骨骼。现代医学 [1] [3] [4] [5] 针对骨质疏松的药物治疗主要包括补充钙剂、维生素D以及抗骨质疏松药物包括双磷酸盐、降钙素、激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂类、甲状旁腺素类似物等都有抑制破骨细胞活性、增加骨密度的作用 [6] [7] [8] ，但这些现代药物的研发与临床观察都着眼改善骨代谢及骨密度，对患者全身情况、症状学的改善似乎关注不足 [1] [3] 。祖国传统医学具有良好整体观，认为骨质疏松症是涉及多脏腑、长时间的慢性全身性疾病。肾精亏虚导致骨质不坚是本病发生发展的基本病机 [9] - [14] 。近年文献 [15] [16] [17] 报道多从补肾阳论治。《素问·五脏生成》有云：“肾之合骨也，其荣在发，其主在脾也。”课题组前期观察发现有别于绝经后骨质疏松(1型骨质疏松)，大量老年骨质疏松症(2型骨质疏松)表现为气血虚衰，形体劳伤，肾阴阳俱虚。此外，老年骨质疏松患者年龄偏大，多有基础疾病，老年患者肾精亏虚,骨枯肉痿、筋骨失养，逐渐出现腰膝酸软疼痛、不能持重久行，易骨折，在合并疼痛及其他内科疾病情况下，针对于骨质疏松症的常规辨证临床有一定困难，此时便应回归其基本病机，审症求因，治疗上需补肾填精，健脾补气养血。肾之阴阳互根互用，使精气充实，骨坚肌荣，基于中医“肾主骨、藏精、生髓”“肝主筋”“肝肾同源”理论，在治疗上应当以“补肾填精、滋补肝肾”为主，补有形之阴，注重阴阳同补，阳中求阴，兼顾气血。骨松汤以醋制龟板、鳖甲为君药，补肾填精；淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断温补肾阳，阴阳同补，阳中求阴，为臣药；黄芪、党参、白术、茯苓行脾气，熟地、当归补肝血，柔肝缓急、活益气血为佐药；甘草调和诸药为使药，全方共奏滋阴益阳、补肾壮骨、健脾益气、养血止痛之功效，十分契合老年骨质疏松症的病机。骨松汤适用较广，可用于老年骨质疏松症患者存在肝肾亏虚、气血不足之相者。老年患者兼杂症/证较多，不宜或无法准确辨证者；气血亏虚、肝肾不足者也可“投石问路”，随症加减。既体现了“审因论治”“专病专药”也体现了“因人制宜”“辨证施药”。
临床上骨质疏松老年女性远远多于男性，本次研究入组患者87%为老年女性。两组患者的VAS评分在治疗3个月、12个月后，均有改善。观察组VAS评分改善更加明显，可见骨松汤在改善疼痛症状有一定辅助作用。除疼痛以外的老年骨质疏松主要症状方面，骨松汤能改善“腰膝酸软乏力”、“下肢疼痛”等情况，印证了其补肝肾、强筋骨作用。治疗12个月后，两组患者L1~4椎体骨密度实际值均有所增加，但两组股骨颈的骨密度无明显变化，提示在骨松汤结合现代抗骨质疏松药物治疗1年后可以改善腰椎骨密度，但此时对股骨颈的骨密度尚无明显影响，更长治疗时间后，患者骨密度的变化有待研究。两组比较整体不良事件表现主要是唑来膦酸钠常见轻微不良反应，骨松汤未增加不良事件发生率，未影响肝肾功能，具有良好的安全性。
总之，骨松汤辅助治疗老年骨质疏松症改善了患者疼痛评分及骨质疏松主要相关症状，安全性良好。联合用药时限、间隔、疗程仍需进一步临床研究及更深入的分子生物学研究 [18] - [23] 。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。