1. 引言
神经源性膀胱又叫神经源性下尿路功能障碍，是脊髓损伤后最常见的并发症之一 [1] 。因膀胱逼尿肌–括约肌协同失调，逼尿肌收缩无力或反射过度亢进，从而出现尿失禁或尿潴留症状，长此以往，患者容易出现消极心态，影响患者生活质量 [2] 。久病迁延不愈，容易引发多种泌尿系疾病，出现肾功能受损，严重者出现肾衰竭甚至造成患者死亡 [3] 。目前治疗脊髓损伤后神经源性膀胱方法主要有导尿术、各种康复训练、针灸等，手术治疗存在风险大，手术复杂，耗时长，术中出血较多，可能出现重要脏器或大血管损伤 [4] [5] [6] [7] ，切口创伤大容易增加切口感染率，破坏韧带、肌群及肌肉起始点，术后轴性疼痛的发生率高，甚至因为手术出现脑脊液漏等多种不良后果 [8] [9] ；常见药物治疗有肉毒杆菌毒素A、抗胆碱能药物、β-肾上腺素受体激动剂等，但服用药物可能出现口干、认知功能障碍甚至痴呆 [10] [11] [12] ；本研究旨在通过网状Meta分析比较不同的非药物疗法，对脊髓损伤后神经源性膀胱患者排尿功能的影响，以期为临床治疗本病选择更优的治疗方案，提供更为可靠的循证依据。
2. 资料与方法
2.1. 文献检索
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WangFang Date)、维普数据库(VIP)，检索时间为2013年至2023年3月20日，检索时采用主题词与自由词结合进行，并根据不同的数据库进行调整，中文检索词为“脊柱损伤”“脊髓损伤”“神经源性膀胱”“灸法”“针灸”“电针”“低频电刺激”“生物反馈疗法”“重复经颅磁刺激”“电刺激”“磁刺激”“低频电刺激”为主题词，以PubMed为例，英文数据库检索词包括：Spinal Cord Injuries，Urinary Bladder，Neurogenic，Acupuncture Therapy，low frequency electrical stimulation，repeat transcranial magnetic stimulation，Electric Stimulation Therapy，moxibustion等。
2.2. 纳入标准
2.2.1. 研究类型
不同非药物疗法治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的随机对照试验。
2.2.2. 研究对象
符合脊髓损伤后神经源性膀胱的诊断标准，不限年龄、性别及种族。
2.2.3. 干预措施
试验组在对照组的基础上联合针刺；联合电针；联合灸法；联合中频脉冲电治疗；联合低频脉冲电刺激；联合盆底肌电刺激；联合盆底肌运动训练；温针；联合膀胱电刺激；联合温针；联合电针合体表神经电刺激；联合盆底肌电刺激合盆底肌运动训练；对照组采用常规膀胱功能训练，包括间歇性导尿、饮水计划或膀胱功能训练。
2.2.4. 质量评价标准
文献的质量评价根据Cochrane质量评估工具 [13] ，主要包括以下几个方面：① 随机序列产生；② 分配隐藏；③ 对研究者和受试者设盲；④ 研究结局的盲法评价；⑤ 结局数据的完整性；⑥ 选择性报告研究结果；⑦ 其他偏倚。每项以“低风险”“不清楚”“高风险”进行评价，若完全满足上述七项，则提示产生各种偏倚风险的可能性小，如果部分满足，则提示产生各种偏倚风险的可能性为中等，完全不满足则提示发生偏倚风险可能性大。由两位研究人员独立进行质量评价，并进行交叉核对，若对结果有异议，则咨询第3名研究员。
2.3. 排除标准
1) 使用药物及手术疗法；2) 无全文或信息不全无法获取完整数据；3) 重复发表的文献；4) 动物实验及综述等非RCT类研究；5) 非中、英文文献；6) 不包含结局指标。
2.4. 诊断标准
符合美国脊柱损伤协会制定的脊髓损伤标准 [14] 及《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2022版)》 [15] 中神经源性膀胱的诊断标准。
2.5. 资料提取
根据研究目的以及纳入标准，将检索到的文献导入EndNote 20中自动去重，由2名经过培训的研究人员根据研究目的及纳入标准，完成文献的筛选及资料提取，如果在纳入文献过程中存在异议，由第三名研究者决定是否纳入。采用自制资料提取表，提取的内容主要有：① 基本信息如作者、发表年份等；② 研究基本资料，包括年龄、样本量、干预措施、干预时间，结局指标。
2.6. 统计分析
采用RevMan 5.4和Stata 17两个软件进行数据分析，结局指标中总有效率为二分类变量，采用比值比(odds ratio, OR)以及95%置信区间进行效应量分析，残余尿量、最大尿流率、日平均单次尿量为连续型变量，采用标准化均数差(SMD)进行效应量分析，使用RevMan 5.4软件进行文献质量评价和直接Meta分析，采用I2判断异质性大小，当I2 > 50%且P < 0.05时，寻找异质性来源，并进行敏感性分析，无明显异质性来源时，选用随机效应模型；当I2 ≤ 50%且P ≥ 0.05，则选用固定效应模型。使用Stata 17软件进行基于频率学的网状Meta分析，网状图形绘制，使用network命令对数据进行预处理，绘制网络证据图，若出现闭合环时，应进行不一致性检验，因本次研究形成一个闭环，系由一项三臂研究所致，故未进行一致性检验，疗效排序使用累计排序曲线下面积(SUCRA)，绘制漏斗图来评估纳入的研究是否存在发表偏倚及小样本效应。
Figure 1. Literature screening flowchart
图1. 文献筛选流程图
3. 结果
3.1. 文献检索结果
初步检索出3087篇相关文献，将其导入文献管理器EndNote 20，去除重复文献1441篇，阅读文题和摘要后，初步筛选出284篇作为全文评估，进一步阅读全文，最终纳入31篇文献 [16] - [46] ，全部为来自核心期刊的中文文献，文献筛选流程图见图1。
3.2. 纳入研究表
共纳入31项研究进行网状Meta分析，涉及13种干预措施，30项两臂试验研究 [16] - [29] [31] - [46] ，1项三臂试验研究 [30] ；总样本量为2383例，其中试验组为1212例，对照组为1171例，纳入文献的基线特征见表1。
Table 1. Basic information table for included studies
表1. 纳入研究的基本信息表
注：C为常规膀胱功能训练、A + C为针刺联合常规膀胱功能训练、E + C为电针联合常规膀胱功能训练、M + C为灸法联合常规膀胱功能训练、ZP + C为中频脉冲电治疗联合常规膀胱功能训练、DP + C为低频电刺激联合常规膀胱功能训练、PDJDCJ + C为盆底肌电刺激联合常规膀胱功能训练、PDJ + C为盆底肌运动训练联合常规膀胱功能训练、WZ为温针、PGDCJ + C为膀胱电刺激联合常规膀胱功能训练、WZ + C为温针联合常规膀胱功能训练、E + TBSJDCJ + C为电针合体表神经电刺激联合常规膀胱功能训练、PDJDCJ + PDJ + C为盆底肌电刺激合盆底肌运动训练联合常规膀胱功能训练；① 为有效率，② 为残余尿量，③ 为最大尿流率，④ 为日平均单次尿量。
3.3. 质量评价
31篇文献中，23项 [16] [19] [21] [23] - [28] [31] - [36] [38] [39] [40] [42] [43] [44] [45] [46] 研究采用随机数字表法分组，1项 [20] 采用完全随机分组，1项 [29] 采用分层随机化，1项 [41] 采用抛硬币法，评为低风险；3项 [17] [18] [30] 只提及随机分组字样，未描述具体分配方法，1项 [37] 未提及分组方法，评为未知风险；1项 [22] 按照入院先后顺序排序编号，按奇偶数分组，评为高风险。2项 [35] [46] 研究对统计分析人员设盲，评为低风险，其余研究未提及盲法，评为未知风险。5项 [22] [34] [35] [37] [46] 研究报告了脱落、失访例数，并说明原因，评为高风险，其中1项 [46] 在后续入院病例中随机纳入以填补脱落病例数，其余数据完整性良好，评为低风险。所有研究均为提及分配隐藏、选择性报告和其他可能偏倚，评为未知风险。文献评价结果见图2。
Figure 2. Risk bias assessment map for included studies
图2. 纳入研究的风险偏倚评价图
3.4. 直接Meta分析和异质性检验
直接Meta分析和异质性检验见表2。
注：*表示组间差异具有统计学意义(P < 0.05)，#表示I2 < 50%。
3.4.1. 总有效率的直接Meta分析
结果显示：联合中频脉冲电治疗、联合针刺总有效率优于常规膀胱功能训练组，异质性检验除联合电针I2 < 50%，采用固定效应模型外，联合艾灸I2 > 50%，采用随机效应模型，异质性主要来源于孙伟娟 [44] 的研究；剔除异质性来源的文献后，原来结局方向不改变。
3.4.2. 残余尿量的直接Meta分析
结果显示：联合艾灸、联合电针、联合低频脉冲电刺激、联合针刺在改善残余尿量方面均优于常规膀胱功能训练组，异质性检验I2均 > 50%，采用随机效应模型，通过敏感性分析显示，异质性主要来源于张艳和娄天伟等 [28] [35] 的研究，剔除异质性来源的文献后，原来结局方向不改变。
3.4.3. 最大尿流率的直接Meta分析
结果显示：联合针刺、联合低频脉冲电刺激在改善最大尿流率方面均优于常规膀胱功能训练组，异质性检验I2 > 50%，采用随机效应模型，异质性主要来源于陈爱连 [22] 的研究，剔除异质性来源的文献后，原来结局方向没改变。
3.4.4. 日平均单次尿量的直接Meta分析
结果显示；联合电针在改善日平均单次尿量方面优于常规膀胱功能训练组，异质性检验I2 > 50%，采用随机效应模型，通过敏感性分析显示，异质性主要来源于邓红卫 [28] 的研究，剔除异质性来源文件后，原来结局方向不变。
3.5. 临床总有效率
3.5.1. 网络证据图
12项 [18] [22] [23] [27] [29] [30] [35] [38] [41] [42] [44] [46] 研究报道了总有效率，涉及10种干预措施，在网络证据图中，圆点表示干预措施的样本量，圆点越大，干预措施的样本量越多，两圆点之间连线粗细表示两种干预措施所对应RCTs的数量。结果显示，联合艾灸VS常规膀胱功能训练的研究数目最多，对照组的样本量数目最多(n = 437)，网络证据图见图3。
Figure 3. Evidence graph of total effective network
图3. 总有效率网络证据图
3.5.2. 两两比较结果
网状Meta分析共产生45个两两比较，其中4个比较有统计学意义。在总有效率方面，与常规膀胱功能训练相比，联合中频脉冲电治疗[OR = −1.86 (−3.60, −0.12)]、联合电针[OR = [−1.53 (−2.59, −0.46)]、联合艾灸[OR = −1.34 (−1.97, −0.71)]、联合针刺[OR = −1.09 (−2.10, −0.08)]在治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的有效率方面明显优于常规膀胱功能训练，其余两两比较间差异无统计学意义，详见表3。
Table 3. Network meta-analysis of total effective rate comparisons [OR (95% CI)]
表3. 总有效率比较的网状Meta分析[OR (95% CI)]
3.5.3. 有效率发表偏倚
本研究的漏斗图结果显示，多数分散点位于中部偏上区域，底部区域存在圆点，圆点对称度不佳，提示存在小样本效应或发表偏倚，见图4。
3.5.4. 累计排序曲线下面积
根据SUCRA值对10种干预措施的总有效率进行排序，排名前三的依次为联合中频脉冲电治疗、联合温针、联合电针，具体排序详见图5。
Figure 4. Funnel charts of total effective
图4. 总有效率漏斗图
Figure 5. Sort probability plots of total effective
图5. 总有效率排序概率图
3.6. 残余尿量
3.6.1. 网络证据图
29项 [16] [17] [19] [20] [21] [22] [24] - [46] 研究报道了残余尿量，涉及12种干预措施，有一个闭环形成，但此闭环由纳入的一项三臂研究导致。结果显示，联合电针VS常规膀胱功能训练的研究数目最多，对照组的样本量数目最多(n = 1123)，网络证据图见图6。
Figure 6. Evidence graph of residual urine volume network
图6. 残余尿量网络证据图
3.6.2. 两两比较结果
网状Meta分析共产生65个两两比较，其中9个比较差异有统计学意义。在残余尿量方面，与常规膀胱功能训练相比，联合电针合体表神经电刺激[SMD = −47.42 (−74.12, −20.72)]、联合艾灸[SMD = [−35.60 (−46.33, −24.87)]、联合针刺[SMD = −33.76 (−44.10, −23.42)]、联合低频脉冲电刺激[SMD = −30.24 (−50.81, −9.68)]、联合中频电刺激[SMD = −25.20 (−38.30, −12.10)]、联合电针[SMD = −24.20 (−34.05, −14.35)]在治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的有效率方面明显优于常规膀胱功能训练，联合电针合体表神经电刺激[SMD = −39.92 (−75.37, −4.47)]、联合艾灸[SMD = [−28.10 (−53.77, −2.42)]、联合针刺[SMD = −26.26 (−51.78, −0.74)]明显优于联合温针；其余两两比较间差异无统计学意义，详见表4。
Table 4. Network meta-analysis of residual urine volume comparisons [SWD (95% CI)]
表4. 残余尿量比较的网状Meta分析[SWD (95% CI)]
3.6.3. 残余尿量发表偏倚
对于残余尿量，漏斗图显示对称度尚可，圆点多分散于中部偏上区域，底部存在少量圆点，且部分圆点分散于漏斗图之外，提示存在较大的小样本效应和一定的发表偏倚，详见图7。
Figure 7. Funnel charts of residual urine volume
图7. 残余尿量漏斗图
3.6.4. 累计排序曲线下面积
在残余尿量方面，SUCRA排序前三名依次为，联合电针合体表神经电刺激、联合艾灸、联合膀胱电刺激，具体排序详见图8。
Figure 8. Sort probability plots of residual urine volume
图8. 残余尿量排序概率图
3.7. 最大尿流率
3.7.1. 网络证据图
15项 [20] [21] [22] [24] [25] [27] [28] [29] [32] [36] [38] [41] [43] [44] [45] 研究报道了最大尿流率，涉及8种干预措施，结果显示，联合电针VS常规膀胱功能训练的研究数目最多，对照组的样本量数目最多(n = 535)，网络证据图见图9。
Figure 9. Evidence graph of maximum urinary flow rate network
图9. 最大尿流率网络证据图
3.7.2. 两两比较结果
网状Meta分析共产生28个两两比较，其中12个比较差异有统计学意义。在改善最大尿流率方面，与常规膀胱功能训练相比，联合盆底肌电刺激合盆底肌运动训练[SMD = 9.78 (6.42, 13.14)]、联合盆底肌运动训练[SMD = [4.11 (1.26, 6.96)]、联合艾灸[SMD = 4.00 (1.23, 6.77)]、联合低频脉冲电刺激[SMD = 2.42 (0.61, 4.23)]、联合针刺[SMD = 1.72 (0.26, 3.18)]在治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的最大尿流率方面明显优于常规膀胱功能训练。联合盆底肌电刺激合盆底肌运动训练[SMD = 8.84 (5.24, 12.45)]、联合盆底肌运动训练[SMD = [3.17 (0.04, 6.30)]明显优于联合电针；联合盆底肌电刺激合盆底肌运动训练明显优于联合针灸[SMD = 8.06 (4.40, 11.73)]、明显优于联合低频脉冲电刺激[SMD = 7.36 (3.55, 11.18)]、优于联合盆底肌电刺激[SMD = 7.23 (2.96, 11.50)]、优于联合艾灸[SMD = 5.78 (1.42, 10.14)]、优于联合盆底肌运动训练[SMD = 5.67 (1.26, 10.08)]；其余两两比较间差异无统计学意义，详见表5。
Table 5. Network meta-analysis of maximal urinary flow rate comparisons [SWD (95% CI)]
表5. 最大尿流率比较的网状Meta分析[SWD (95% CI)]
3.7.3. 发表偏倚
对于最大尿流率，漏斗图显示对称度尚可，圆点多分散于中部偏上区域，只有两个圆点分散于漏斗图之外，提示存在一定的发表偏倚，详见图10。
3.7.4. 累计排序曲线下面积
在最大尿流率方面，SUCRA排序前三名依次为联合盆底肌电刺激合盆底肌运动训练、联合盆底肌运动训练、联合艾灸，具体排序见图11。
3.8. 日平均单次尿量
3.8.1. 网络证据图
12项 [20] [22] [25] [28] [29] [36] [37] [38] [40] [42] [43] [44] 研究报道了日平均单次尿量，涉及8种干预措施，结果显示，联合电针VS常规膀胱功能训练的研究数目最多，对照组的样本量数目最多(n = 438)，网络证据图见图12。
Figure 10. Funnel charts of maximal urinary flow rate
图10. 最大尿流率漏斗图
Figure 11. Sort probability plots of maximal urinary flow rate
图11. 最大尿流率排序概率图
Figure 12. Evidence graph of average daily urine output per session network
图12. 日平均单次尿量网络证据图
3.8.2. 两两比较结果
网状Meta分析共产生28个两两比较，其中15个比较差异有统计学意义。在改善日平均单次尿量方面，与常规膀胱功能训练相比，联合艾灸[SMD = 48.48 (20.29, 76.67)]、联合盆底肌电刺激[SMD = 118.66 (84.80, 152.52)]、联合低频脉冲电刺激[SMD = 31.52 (13.78, 49.27)]、联合电针[SMD = 65.36 (48.94, 81.78)]在治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的日平均单次尿量方面明显优于常规膀胱功能训练。联合盆底肌电刺激合盆底肌训练分别优于联合电针[SMD = −37.21 (−70.75, −3.68)]、优于联合盆底肌电刺激[SMD = −90.51 (−135.25, −45.77)]；联合盆底肌训练分别优于联合电针[SMD = −44.67 (−76.38, −12.97)]、优于联合盆底肌电刺激[SMD = −97.97 (−141.35, −54.59)]；联合艾灸分别优于联合针刺[SMD = 44.17 (6.10, 82.24)]、优于联合盆底肌电刺激[SMD = −70.18 (−114.24, −26.12)]；联合盆底肌电刺激分别优于联合电针[SMD = 53.30 (15.66, 90.93)]、联合针刺[SMD = 114.35 (71.91, 156.79)]、联合低频脉冲电刺激[SMD = 87.14 (48.91, 125.36)]；联合低频脉冲电刺激优于联合电针[SMD = −33.84 (−58.01, −9.67)]；联合针刺优于联合电针[SMD = −61.05 (−91.45, −30.66)]；其余两两比较间差异无统计学意义，详见表6。
Table 6. Network meta-analysis of average daily urine output per session comparisons [SWD (95% CI)]
表6. 日平均单次尿量比较的网状Meta分析[SWD (95% CI)]
3.8.3. 发表偏倚
对于日平均单次尿量，漏斗图显示对称度不佳，圆点多分散于中部偏上区域，部分圆点分散于漏斗图之外，提示存在一定的发表偏倚，详见图13。
Figure 13. Funnel charts of average daily urine output per session
图13. 日平均单次尿量漏斗图
3.8.4. 累计排序曲线下面积
在日平均单次尿量方面，SUCRA排序前3名依次为联合盆底肌电刺激、联合电针、联合艾灸，具体排序见图14。
Figure 14. Sort probability plots of average daily urine output per session
图14. 日平均单次尿量排序概率图
4. 讨论
正常膀胱功能包括储尿期和排尿期，储尿期时，当膀胱容量到一定值时，会刺激膀胱内壁压力感受器，传入信号通过脊髓、脑干最终传至皮质排尿中枢；排尿时，大脑皮质发出冲动，经下行纤维兴奋骶髓初级排尿中枢，抑制骶髓副交感排尿中枢、胸腰髓交感神经中枢、骶髓onuf核，最终引起逼尿肌收缩，尿道括约肌舒张，完成排尿 [47] 。神经源性膀胱功能障碍是脊髓损伤后最常见、最具破坏的遗留症状之一，可分为神经源性逼尿肌过度活动或活动底下、逼尿肌-括约肌协同失调及括约肌功能不全，主要表现为排尿、储存尿液功能障碍，约80%的脊髓损伤患者在发病后一年内会出现不同程度的神经源性膀胱功能障碍 [48] [49] ，对于脊髓损伤后神经源性膀胱的治疗方案主要有间歇性导尿、饮水计划、膀胱功能训练、手术、药物、针灸、电针、艾灸等，但是易出现一些列的并发症，延长病程，增加患者经济负担 [50] ，且单独使用某一种治疗方案如只采用膀胱功能训练治疗效果不及膀胱功能训练联合电针治疗 [51] ，多种中西医疗法在治疗脊髓损伤后神经源性膀胱上有确切疗效，本研究通过寻找不同干预措施治疗的疗效比较证据，为临床治疗脊髓损伤后神经源性膀胱提供参考依据。
本研究共纳入31篇RCT，评价了13种非药物治疗的干预措施治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的临床总有效率、残余尿量、最大尿流率、日平均单次尿量四个结局指标。直接Meta分析结果显示，相对于常规膀胱功能训练，采用联合中频脉冲电治疗、联合电针合体表神经电刺激、联合盆底肌电刺激等治疗方法可以有效的改善脊髓损伤后神经源性膀胱的功能恢复，但对于两种及两种以上的干预措施之间治疗效果的优劣比较无高级别证据。本次研究采用网状Meta分析方法，基于共同对照来实现不同干预措施之间疗效的间接比较，将直接比较证据与间接比较证据的结果相结合，根据排序概率结果，获得最佳治疗方案，网状Meta分析结果显示，在总有效率方面，累积排序曲线下面积(SUCRA)排名前3位的治疗方法依次为中频脉冲电治疗结合常规膀胱功能训练(68.4%)、温针结合常规膀胱功能训练(61.8%)、电针结合膀胱功能训练(60.5%)；在残余尿量方面，SUCRA排名前3依次为电针合体表神经电刺激联合常规膀胱功能训练(87.5%)、艾灸联合常规膀胱功能训练(74.7%)、膀胱电刺激联合常规膀胱功能训练(71.5%)；在最大尿流率方面，SUCRA排名前3的依次为盆底肌电刺激合盆底肌训练联合常规膀胱功能训练(99.8%)、盆底肌训练联合常规膀胱功能训练(72.5%)、艾灸联合常规膀胱功能训练(70.9%)；在日平均单次尿量方面，SUCRA排名前3的依次为盆底肌电刺激联合常规膀胱功能训练(99.9%)、电针联合常规膀胱功能训练(83.1%)、艾灸联合常规膀胱功能训练(67.6%)。
本研究存在以下局限性：① 只有2项研究提及随访，不明确干预措施的远期疗效如何；② 本次研究不同干预措施之间原始研究数量差距较大，如联合中频脉冲电治疗、联合电针合体表神经电刺激等相比较的原始文献仅有1篇，对Meta分析的结果稳定性会产生一定的影响；③ 本次研究对照组干预措施中，包含不同的干预措施，一定程度上也会影响研究的可比性；④ 符合本次研究的英文文献较少，纳入的全为中文核心期刊文献；⑤ 纳入文献的整体质量欠佳，大部分研究未提及分配隐藏及盲法，多项质量评价评为不清楚风险，使得检验效能可能受到影响。
5. 结论
综上所述，当前证据显示：在提升脊髓损伤后神经源性膀胱的临床有效率方面，中频脉冲电治疗结合常规膀胱功能训练为优势治疗方案的可能性最大；在改善残余尿量方面，电针合体表神经电刺激联合常规膀胱功能训练成为最佳治疗方案的可能性最大；盆底肌电刺激联合常规膀胱功能训练在改善最大尿流率和日平均尿量方面成为最佳治疗方案的可能性最大。本研究具有一定的临床参考价值，但基于现有研究的局限性，尚需开展大量设计严谨的高质量RCT为临床方案选择提供强有力的证据。
NOTES
*通讯作者。