早产儿骨代谢特点及代谢性骨病的研究进展

Research Advancements in Bone Metabolism Characteristics and Metabolic Bone Disease in Prematurity

摘要: 早产儿代谢性骨病(metabolic bone disease of prematurity, MBDP)是早产儿常见并发症之一，是由钙磷代谢紊乱导致骨矿物质含量减少引起的全身性骨骼疾病，重点在于预防。现就早产儿骨矿物质代谢特点、影响早产儿骨代谢的高危因素及MBDP的诊断做一综述，旨在减少MBDP的发生。

Abstract: Metabolic bone disease of prematurity (MBDP) is one of the common complications of prematurity, which is a systemic bone disease caused by the decrease of bone mineral content due to the dis-turbance of calcium and phosphorus metabolism, with a focus on prevention. This article reviews the characteristics of bone mineral metabolism in prematurity, the risk factors affecting bone me-tabolism in prematurity, and the diagnosis of MBDP, aiming to reduce the occurrence of MBDP.

1. 引言

MBDP是以类骨组织和矿物质成分减少为特征的骨骼疾病，通常出现在生后6~12周，常见症状包括体重增长不满意、呼吸困难、甚至出现肺炎，机械通气者由于胸壁顺应性差导致撤机困难，后期可出现颅骨软化、前额隆起等佝偻病样表现，远期可能导致出牙延迟、身高矮小、骨量峰值降低、成年后易罹患骨质疏松症等不良后果 [1] 。国内一项全国多中心调查示体重 < 1500 g的早产儿中MBDP发生率为21.4%，其中极低出生体重儿和超低出生体重儿发生率分别为19.5%和38.5% [2] 。目前MBDP主要以预防发生为目标，现就MBDP早产儿骨代谢特点、早产儿矿物质代谢紊乱高危因素及MBDP的诊断进行综述。

2. 早产儿骨矿物质代谢特点

2.1. 胎儿期特点

胎儿骨发育主要通过膜内成骨和软骨内成骨完成，在整个妊娠期间持续与钙结合，但大多数骨骼矿化发生在妊娠晚期，足月新生儿体内有30 g钙，其80%在妊娠晚期增加 [3] 。胎盘从母体向胎儿运输大量钙、磷等矿物质，钙转运量达100~130 mg/(kg∙d)，磷转运量达60~70 mg/(kg·d)，促进胎儿骨质矿化 [4] 。正常胎儿循环的特征是血清矿物质浓度显著高于母亲和正常成人的值，胎儿血清钙和磷的水平分别比母体水平高出约1.2~2.0 mg/dL和1.5 mg/dL，矿物质通过细胞跨膜主动转运机制从母体经胎盘逆浓度梯度向胎儿进行运输 [5] 。维持胎盘矿物质运输的机制目前尚不清楚，研究表明钙离子进入细胞的通道包括电压依赖性钙离子通道(VDCCs)、瞬时受体电位(TRP)相关的钙离子通道和钙池调控钙离子通道(SOC)，胞质中钙向外释放通过钙泵(Ca²⁺-ATPase)和Na⁺/Ca²⁺交换体(NCX)，妊娠期间胎盘的滋养层细胞通过不同通道运输钙离子满足胎儿骨矿化的需求 [6] 。小鼠模型证明钙离子通过胎盘母体面基底膜中的瞬时受体电位阳离子通道6 (TRPV6)进入，与细胞内蛋白结合，如钙结合蛋白D9K，然后通过钙泵逆电化学梯度向胎盘胎儿面基底膜泵出 [7] [8] 。Klotho(KL)和成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)结合形成KL/FGFR1二元复合物，通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联和细胞外调节蛋白激酶(ERK)磷酸化介导成纤维细胞生长因子23 (FGF23)信号参与磷的代谢调控 [9] ，绵羊模型中证实KL-FGF信号通路可能在调节磷酸盐转运和胎儿生长中发挥作用 [10] 。

骨化三醇、FGF23、降钙素或性类固醇是成人和儿童骨代谢的主要调节方式，而胎儿骨骼发育和血清矿物质调节依赖于甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)和甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone related protein, PTHrP) [3] ，一项动物模型研究显示，胎儿骨化三醇或维生素D受体(VDR)的丢失不会破坏胎儿矿物质稳态或骨骼发育，严重缺乏维生素D的大鼠、维生素D受体缺失小鼠、Cyp27b1基因缺失小鼠和正常鼠血清钙、血清磷、PTH、骨骼形态和骨骼矿物质含量均正常 [11] 。胎儿矿物质代谢的特点是低PTH、高PTHrP及低性类固醇水平，80%钙、磷转运发生在胎龄24周至足月期间 [12] ，由于早产提前中断了矿物质经胎盘转运途径，使胎儿期矿物质储备减少，胎龄越小，储备量越少。

2.2. 新生儿期特点

胎儿出生后，钙、磷等矿物质主要经胃肠道主动或被动吸收 [13] 。出生24~48小时内，由于胎盘转运途径中断以及甲状旁腺低反应性，血清钙浓度下降至生理最低点 [14] [15] ，早产儿血清钙可降至1.8 mmol/L，随后2周左右上升至正常值。骨化三醇、PTH和降钙素是调节新生儿血清钙浓度的主要激素。在血清钙浓度下降的同时，血清磷在出生24~48小时内上升，然后逐渐下降至成人水平 [3] 。血清钙水平降低刺激PTH分泌，PTH增高使生后48~72小时内尿磷酸盐的排泄增加 [4] ，早产儿生后第1周尿磷分泌明显高于足月儿，随着肾脏发育成熟可逐渐接近足月儿。

3. 早产儿骨矿物质代谢的危险因素

3.1. 母亲或妊娠因素

胎盘是胎儿从母体获取营养物质的途径，母亲患有与慢性胎盘功能受损相关的疾病时，如先兆子痫、宫内生长受限及绒毛膜羊膜炎，导致胎盘矿物质转运减少从而增加新生儿患有MBDP风险 [16] [17] 。虽然胎儿期血清矿物质水平不依赖骨化三醇调节，但母亲通过孕期补充维生素D可降低先兆子痫和妊娠期糖尿病的患病风险，从而减少MBDP发生 [18] 。

3.2. 早产儿因素

早产儿患有败血症、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎及胆汁淤积症等疾病或长期使用、利尿剂、咖啡因及抗癫痫等药物可通过减少成骨细胞增殖、刺激破骨细胞活性，减少肠道钙的吸收，增加肾脏钙排泄影响骨质矿化和骨重塑 [19] [20] 。长期静脉营养(>4周)、缺乏被动运动等因素也导致MBDP的发生 [15] 。

4. 早产儿代谢性骨病诊断

MBDP的诊断需要综合病史、临床表现、生化指标和影像学检查，为减少MBDP所带来的不良预后，对具有高危因素的早产儿进行筛查并进行早期干预意义重大。新生儿骨质评价方法包括生化指标和影像学检查。

4.1. 生化指标

临床常用于筛查MBDP的生化指标为血清钙、血清磷、碱性磷酸酶水平(alkaline phosphatase level, ALP)、PTH、25(OH)D。

4.1.1. 血清钙

新生儿出生时血清钙水平随胎龄和出生体重增加而升高，不同胎龄、不同出生体重出生时血清钙基线水平存在差异 [21] [22] 。机体内血清钙水平受降钙素和PTH共同调节，当机体缺钙时，可通过降低骨内钙矿化来维持正常的血清钙水平，导致患有MBDP早产儿晚期骨钙储备耗竭时才会出现血清钙降低，因此血清钙水平在诊断MBDP时可能存在一定的误导性。

4.1.2. 血清磷

血清磷水平可以较好反应骨磷储备状态，血清磷 < 1.8 mmol/L提示低骨密度的特异度为96%，血清磷持续降低提示磷摄入不足，骨质疏松风险增加 [23] [24] ，当血清磷的临界点为1.2 mmol/L，其特异性为可提高至100% [25] 。

4.1.3. ALP

ALP作为成骨细胞成熟的活性标志物，可反应新生儿骨骼代谢状态，国外研究表明患有MBDP早产儿的胎龄不同，提示发生MBDP的ALP水平不同，因此目前尚没有统一阈值界定 [26] [27] 。由于生后对钙磷的高代谢需求，ALP活性增加导致骨重吸收，促使早产儿骨矿化，因此大多数早产儿在前3周出现ALP升高，当伴随体内矿物质缺乏时才进一步考虑MBDP的诊断。

4.1.4. PTH

PTH是维持钙离子稳态的重要激素，通过骨骼和肾脏调节体内钙的代谢。在一项包括66名早产儿的回顾性研究中发现，85%有佝偻病影像学证据的超低出生体重儿中存在PTH升高(>88 mg/dL)，随后对其中49名诊断为MBDP的极低出生体重儿的前瞻性研究发现PTH是MBDP筛查中敏感性优于ALP的早期标志物 [28] 。

4.1.5. 25(OH)D

25(OH)D是维生素D在血液中主要运输形式，正常的维生素D水平是保证钙和磷吸收的前提。一项小样本前瞻性随机对照研究显示，50%体重 < 1250 g的MBDP早产儿在生后6周时，血清25(OH)D水平显著低于非MBDP组婴儿 [29] 。朱彤等 [30] 发现25(OH)D浓度与骨保护素和Ⅰ型胶原C末端肽浓度呈正相关，成骨活动障碍及破骨活动亢进可能是导致早产儿易患代谢性骨病的关键因素，认为维生素D缺乏可能是MBDP的原因之一，因此监测和评估25(OH)D的水平可作为筛查MBDP的生化标志物。

但这些生化指标与BMDP的相关性欠佳，此外这些生化指标不能直接反映MBDP，只能间接体现骨转化的状况，诊断的灵敏度和特异度都较低。也有研究提示，当ALP > 900 IU/L伴有血清磷 < 1.8 mmol/L诊断MBDP的灵敏度和特异度分别达100%和71% [23] ，ALP水平的增高与MBDP的发生相关，可早于临床症状的出现 [31] 。当PTH > 180 pg/mL诊断重度MBDP的灵敏度为71%，特异度为88%，联合血清磷 < 1.5 mmol/L的诊断灵敏度和特异度分别上升至100%和94% [28] 。

4.2. 影像学检查

影像学检查是基于骨矿物质密度的测定，常见方法主要包括X线片检查、双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptimetry, DEXA)、定量超声检查(quantitative ultrasound, QUS)。

4.2.1. X线片

X线片可以发现骨质减少、佝偻病改变和骨折发生，但对早期脱矿监测并不敏感，骨矿化减少至少20%才会提示相关影像学变化 [32] 。在新生儿重症监护室中，只有7%的极低出生体重儿出现了明显的肋骨骨折 [33] ，因此X线片不适于MBDP早期诊断。

4.2.2. DEXA

DEXA是测定年龄较大的儿童和成人全身矿物质密度的金标准，然而缺乏不同胎龄新生儿标准的规范数据，而且具有电离辐射，难以作为频繁的筛查工具，对于早产儿缺乏实用性，不推荐使用DEXA作为MBDP常规筛查检查 [34] 。

4.2.3. QUS

QUS开发于1984年，作为一种非电离、便携式和低成本的替代测量骨健康的传统方法。Tong L.等 [35] 通过系统回顾定量超声检测MBDP的可行性，发现QUS作为MBDP的筛查和诊断的重要工具的潜力，并可用于通过纵向测量来评估治疗效果。目前常用的QUS参量是采用超声透射法测量骨的超声传播速度(speed of sound, SOS)和骨的宽带超声衰减(broadband ultra-sound attenuation, BUA)。有研究显示，对SOS和BUA的测量能够反映新生儿的骨骼状态 [36] 。对于早产儿生后SOS值的随访研究中还发现，胫骨SOS值在生后到纠正胎龄足月期间呈显著下降趋势 [37] 。

目前国内外缺乏统一标准的早产儿MBDP筛查流程，Rayannavar [38] 等建议所有早产儿从生后4~6周开始每1~2周检测血清钙、血清磷和ALP，对于超低出生体重儿和/或极低出生体重儿等MBDP高危人群，建议同时行X线片检查。如果ALP > 800 IU/L，或ALP > 500 IU/L且呈上升趋势，并伴低磷血症，需进行PTH检测，根据高危因素选择性检测血25(OH)D水平。Chacham等 [39] 建议对具有高危因素的新生儿生后每4周检测血清钙、血清磷和ALP，直至6月龄，筛查异常者进一步行血PTH、25(OH)D和QUS检测。我国于2021年制定一部关于MBDP专家共识 [40] 建议对具有高危因素的早产儿进行MBDP筛查。

5. 总结

新生儿骨骼生长需要大量营养物质，尤其是早产儿追赶性生长，导致MBDP发生风险更高，因此早期通过生化指标联合影像学评估VLBW和ELBW早产儿骨代谢情况，帮助临床医师识别MBDP发生并进行干预治疗，以减少不良预后发生。

NOTES

^*通讯作者。