移植肾失功血液透析患者合并纯红细胞再生障碍性贫血治疗1例

Treatment of Pure Red-Cell Aplasia in a Hemodialysis Patient with Renal Transplantation Failure

摘要: 目的：探讨肾移植术后合并纯红细胞再生障碍性贫血(Pure red cell aplasia, PRCA)的治疗策略。方法：通过1例肾移植术后发生PRCA的病例的回顾性分析。45岁女性1例，肾移植术后3月出现难治性贫血，骨髓穿刺病理提示纯红细胞再生障碍性贫血，经过调整免疫抑制剂、抗病毒治疗、补充重组人促红素(EPO)等治疗贫血无改善，需要反复输血。移植肾失功后进行维持性血液透析，使用足量罗沙司他治疗。结果：经过治疗，患者的贫血得以纠正。结论：肾移植术后发生纯红细胞再生障碍性贫血，可能存在多个诱发因素，如常规治疗无效，罗沙司他可以作为肾移植术后纯红细胞再生障碍性贫血的新选择。

Abstract: Objective: To explore the treatment strategies of Pure red cell aplasia (PRCA) after renal trans-plantation. Methods: A retrospective analysis of a case with PRCA after kidney transplantation. A 45-year-old female presented with refractory anemia 3 months after renal transplantation. Bone marrow puncture pathology suggested pure red cell aplastic anemia. After adjusting immunosup-pressant, antiviral therapy, supplementing recombinant human erythropoietin (EPO) and other treatments, the anemia did not improve, and repeated blood transfusion was needed. After graft failure, maintenance hemodialysis was initiated, and sufficient Roxastat was used for treatment. Results: The anemia in the patient was successfully corrected after treatment. Conclusion: Pure red cell aplasia can occur after kidney transplantation and may have multiple inducing factors. If con-ventional treatments are ineffective, ruxolitinib can be a new option for the treatment of pure red cell aplasia after kidney transplantation.

1. 引言

纯红细胞再生障碍性贫血(Pure red cell aplasia, PRCA)是一种罕见疾病，主要表现为正细胞正色素性贫血与外周血网织红细胞减少和骨髓红系前体细胞的减少或缺如。肾移植受者术后低免疫状态导致病毒的感染风险增加，出现纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplastic anemia, PRCA)的概率大大增加 [1] [2] 。回顾我院1例肾移植术后合并PRCA的病例，常规治疗效果不佳，直至移植肾失功进入血液透析，现报道如下。

2. 临床资料

患者女性，45岁。因“眼睑浮肿2天”于2014年7月在第九二四医院住院治疗，诊断慢性肾功能不全尿毒症期，行维持性血液透析(每周2次)，治疗过程中皮下注射重组人促红细胞生成素6000 U/周，血红蛋白维持在110 g/L以上。血液透析1年后，于2015年8月行同种异体肾移植术，术后肾功能恢复正常(肌酐89 μmol/L)，抗排斥方案为：他克莫司缓释胶囊(7 mg 1/d，咪唑立宾片50 mg 1/d，泼尼松片10 mg 1/d)，预防性服用更昔洛韦片。2015年11月出现持续乏力，查肌酐189 μmol/L，血红蛋白40 g/L，予重组人促红素(3000iu 2次/月)、蔗糖铁(100 mg 2次/月)治疗，2015年12月乏力加重，查肌酐186 μmol/L，血红蛋白30 g/L，血清铁蛋白6540 ng/ml，叶酸24 ng/ml，维生素B12 602.13 pg/ml，网织红细胞量(RET) 0.0035 × 10⁹/L，降钙素原、自身免疫抗体谱及超敏C反应蛋白未见异常，血液巨细胞病毒DNA(CMV-DNA)低于检测下限；肺部CT提示肺上叶小结节；行骨髓穿刺活检病理提示粒系增生活跃，红系增生减低，诊断“纯红细胞再生障碍性贫血”，予多次输注红细胞、重组人促红素(EPO) (6000 IU 2次/周)、调整抗排斥方案：停他克莫司缓释胶+咪唑立宾多片，改为环孢素胶囊(120 mg 1/12h) + 西罗莫司片(0.5 mg 1/d)，血红蛋白持续降低，共输血5次，血红蛋白波动在40~119 g/L。2021年11月加用罗沙司他(50 mg 3次/周)治疗，血红蛋白69 g/L，血肌酐升至463 umol/L。体格检查：体重40 kg，身高153 cm，贫血貌，浅表淋巴结及肝脾未触及肿大，胸骨无压痛，右下腹见一长约15 cm陈旧性手术瘢痕，其下触及移植肾，质软，无压痛；双下肢无水肿。实验室检查：白细胞计数8.86 × 10⁹/L，血红蛋白66 g/L，血小板计数290 × 10⁹/L，红细胞压积0.216 L/L，红细胞平均容积84.4 fL；血肌酐644 umol/L，血钙1.95 mmol/L，血磷2.34 mmol/L，白蛋白29.8 g/L。粪便隐血试验阴性；移植肾脏彩色多普勒超声：移植肾偏大，血供3~4级，肾血流阻力指数高。

临床诊断：1) 移植肾功能不全；2) 纯红细胞再生障碍性贫血；3) 药物性糖尿病。

诊疗经过：2022年3月血肌酐升至912 μmol/L，诊断慢性肾功能不全尿毒症期，行维持性血液透析(2次/周)，同时停用重组人促红素，口服罗沙司他(100 mg 3次/周)，2022年4月复查血红蛋白57 g/L，RET 0.0479 × 10⁹/L，EPO抗体阴性、促红细胞生成素水平49.6 mIU/mL、转铁蛋白1.8 g/L、铁蛋白260.9 ng/ml，iPTH 1-84 63.85 pg/mL，微小病毒(B19-DNA)定性阴性。4个月贫血无改善，方案调整为罗沙司他(100 mg 3次/周) + EPO (6000 IU 2次/周)，贫血逐渐改善，2022年9月复查血红蛋白128 g/L，见图1。

Figure 1. Hemoglobin changes a hemodialysis patient with renal transplantation failure complicated with pure red cell aplastic anemia

图1. 移植肾失功血液透析合并纯红细胞再生障碍性贫血患者的血红蛋白变化图

3. 讨论

纯红细胞再生障碍性贫血是一种以正细胞正色素性贫血与外周血网织红细胞减少和骨髓红系前体细胞的减少或缺如为特征的一类贫血。按病因分为先天性和获得性，获得性PRCA包括原发性和继发性，获得性PRCA因素包括自身免疫性疾病、白血病、病毒感染(细小病毒B19)、药物、营养不良 [3] 等。本例患者为肾移植术后出现重度贫血，根据骨髓穿刺证实为PRCA，需明确PRCA的病因。肾移植术后并发PRCA属继发性，其病因主要有免疫抑制剂的不良反应以及病毒感染。可引起PRCA的免疫抑制剂包括他克莫司及吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil, MMF)等，他克莫司可引起广泛的骨髓抑制 [2] ，MMF可抑制嘌呤合成诱发贫血 [4] 。器官移植后导致PRCA的常见病毒为微小病毒B19、EB病毒、巨细胞病毒等。微小病毒B19通过红细胞表面P抗原感染人红系组细胞，抑制骨髓红系增生 [5] 。本例患者微小病毒B19、EB病毒、巨细胞病毒多次检查阴性，不排除免疫抑制剂造成的免疫功能抑制，导致检验结果假阴性。发生PRCA后，免疫抑制剂方案调整为环孢素 + 西罗莫司，环孢素是获得性PRCA的一线治疗，通过抑制ＴＨ细胞生成，下调淋巴因子白细胞介素2、干扰素表达，进而逆转Ｔ淋巴细胞介导的免疫反应，并不影响造血干细胞功能 [6] ；西罗莫司可抑制mTOR通路从而抑制T、B细胞及其他免疫细胞 [7] 。同时加用抗病毒治疗，但是治疗效果不佳，需要考虑其他因素。

患者移植术前曾长期使用重组人促红素，需要考虑重组人EPO相关的PRCA。发病机制与α-重组人红细胞生成素药物中去除了人血清白蛋白，代之以聚山梨酯80，增加了药物的免疫原性，促进淋巴细胞定植，外周循环PRCA-IgG被诱导产生 [8] 。PRCA一般发生在EPO治疗4周以上，在rhEPO剂量不变或增加的情况下，血红蛋白突然出现每周下降5~10 g/L，或每周需要输入1~2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平；网织红细胞绝对值 < 10 × 10⁹/L，抗EPO抗体检测阳性。出现的平均时间为EPO使用16~18个月。本例患者检测EPO抗体、血清EPO水平正常，但肾移植术后输血、使用免疫抑制剂以及检测方法，不能排除EPO相关的PRCA。本例患者停用促红素、改用环孢素、西罗莫司治疗，贫血仍无改善，需反复输血。前期使用小剂量罗沙司他效果不佳，给与足剂量的罗沙司他后，血红蛋白逐月提升，每月提升10~20 g，5个月后血红蛋白升至128 g/L，显示较好的纠正贫血的目的。

HIF-PHT类药物罗沙司他通过可逆性抑制脯氨酰羟化酶来抑制低氧诱导因子(HIF)降解，升高的HIF进一步刺激内源性EPO和EPO受体基因的表达，促进红细胞生成，同时下调铁调素水平，促进铁的吸收和利用 [9] [10] 。本例患者肾移植术后发生纯红细胞再生障碍性贫血，可能存在多个诱发因素，调整免疫抑制剂和抗病毒治疗无效后，移植肾失功进行维持性血液透析，应用足量罗沙司他能较好地纠正了患者的难治性贫血，提示罗沙司他可以作为肾移植术后纯红细胞再生障碍性贫血的新选择，值得进一步研究。

基金项目

广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题Z-C20221051；2022年桂林市技术应用与推广计划(20220139-1-1)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。