原发性胆汁性胆管炎的中西医治疗研究进展

Research Progress in the Treatment of Primary Biliary Cholangitis with Chinese and Western Medicine

摘要: 回顾了原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis, PBC)的中西医病因病机及治疗进展。PBC的病因及发病机制复杂，目前普遍认为与环境和遗传学、免疫生物学、胆管上皮细胞(Biliary epithelial cell, BEC)损伤等因素密切相关。熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid, UDCA)是PBC患者的首选治疗药物，但是约40%患者对UDCA治疗无应答或应答较差。奥贝胆酸(Obeticholic acid, OCA)用于UDCA应答不佳或不耐受的患者。中医认为PBC属本虚标实之病，标实以气滞、痰湿、瘀血为主，本虚以脾气虚、肝血虚、肝气虚、肾阴虚为主。中医治疗PBC的核心药物为茵陈、白术、丹参、茯苓、赤芍等，治疗方面以补益肝脾肾为主，兼以清热、祛湿、活血等治法。中医药的应用对于PBC病人提高生存质量，改善预后和缓解症状具有重要作用。

Abstract: This article reviews the etiology, pathogenesis and drug treatment of primary biliary cholangitis (PBC) in Chinese and Western medicine. The etiology and pathogenesis of PBC are complex, and it is generally recognized that it is closely related to environmental and genetic factors, immunobiology, and biliary epithelial cell (BEC) damage. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the treatment of choice for patients with PBC, but about 40% of patients have no or poor response to UDCA treatment. Obet-icholic acid (OCA) is used in patients with poor response or intolerance to UDCA. According to tradi-tional Chinese medicine (TCM), PBC is a disease of deficiency of the root and deficiency of the mark, with the mark being characterized by stagnation of qi, phlegm condensation, and stasis of blood, and the deficiency of the root being characterized by deficiency of spleen qi, liver blood, liver qi, and kidney yin. The core drugs of Chinese medicine for PBC treatment are Yin Chen, Bai Zhu, Danshen, Poria, Red Peony, etc., which are mainly used to tonify the liver, spleen and kidney, and at the same time, they are also used to clear away heat, dispel dampness, and activate blood circulation. The ap-plication of traditional Chinese medicine plays an important role in improving the quality of surviv-al, improving the prognosis and relieving the symptoms of PBC patients.

1. 引言

原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis, PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，多发于女性，其特点是破坏性小胆管和淋巴细胞性胆管炎以及抗线粒体抗体(Antimitochon-drial antibody, AMA)，如果不及时治疗，可能发展为肝硬化和肝衰竭等。其发病机制复杂，病因尚不明确。大多数患者在诊断时都没有症状，只有一些生化指标的异常，特别是碱性磷酸酶水平升高和AMA的存在。后期患者逐渐出现临床症状，最常见的是疲劳，其次是瘙痒，瘙痒可以导致睡眠不足、疲劳恶化、抑郁等，严重影响患者的生活质量。此外，慢性胆汁淤积患者患代谢性骨病、血脂异常和脂溶性维生素缺乏的风险会增加。UDCA和OCA作为已获批的治疗方法，是PBC患者的首选治疗方案。OCA可用于UDCA应答不佳或不耐受的患者，但不良反应发生率较UDCA高。除了UDCA和OCA之外，PBC的其他治疗方案正在研究中。免疫抑制剂在PBC中的应用是积极研究的领域。此外，PPAR激动剂和新的高效FXR激动剂正在进行临床评估，其他作用于可能靶点的化合物也在积极研究中，例如S1RP1和S1RP4的激动剂以及NOX1和NOX4的抑制剂 [1] 。而中医对于PBC的病因病机并无统一说法，诸多医家各有见解。总结起来，究其病因，多为外感邪气、药毒所伤、饮食不节、劳倦内伤、情志失调及先天禀赋不足。治疗方面多以补虚扶正为主，兼以清热、祛湿、活血等。近年来应用中药治疗PBC取得了不错的疗效。经过中药治疗后PBC患者的生化指标明显改善，疲劳、瘙痒等症状明显缓解。以下分别从PBC的中西医病因病机及治疗进展进行回顾。

2. 西医研究进展

2.1. 流行病学调查

PBC的发病率和患病率在不同地区和时间段差异很大，尽管在非西班牙裔白人女性中更为常见，但当代数据显示男性和少数族裔中PBC的患病率比之前调查显示的要高，这可能与疾病的早期识别及早期干预有关系。调查显示，PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万~5.31/10万，患病率为1.91/10万~40.2/10万，以北美和北欧国家最高 [2] 。一项系统评价 [3] 纳入了来自七个亚太国家或地区(包括日本、中国、新西兰、韩国、澳大利亚、印度和新加坡)的18项研究，得出数据，PBC的总患病率为118.75/100万例，从日本和中国的高患病率(191.18/百万)到韩国和澳大利亚的低患病率(39.09/百万)不等。其中中国PBC的患病率为(204.87例/百万，95% CI 199.99至609.74)，在亚太地区位居第二位，仅次于日本。

2.2. 发病机制

2.2.1. 环境和遗传学

遗传易感性和环境触发因素之间的相互作用被认为与PBC的发病有关。研究 [4] 表明，一级亲属患有PBC (AOR 10.736；95%置信区间4.227~27.268)、尿路感染史(AOR 1.511, 95%CI 1.192~1.915)、既往吸烟史(AOR 1.569, 95%CI 1.292~1.905)或使用激素替代疗法(AOR 1.548, 95%CI 1.273~1.882)与PBC风险增加显著相关。PBC与经典人类白细胞抗原基因密切相关，这是自身免疫性疾病的共同特征。由HLA基因编码的蛋白质在细胞表面表达，并将加工好的抗原呈递给免疫细胞，然后免疫细胞激活下游免疫过程。研究 [5] 表明，染色体11q23.1及其效应基因COLCA1/COLCA2上的rs1944919赋予PBC的易感性。国际研究小组结合来自5个欧洲队列和2个东亚队列的新数据(10,516例病例和20,772例对照)进行了最大规模的PBC全基因组meta分析，确定了22个新的PBC易感基因位点 [6] [7] 。有研究者在此基础上(患者：n = 10,516；健康对照：n = 20,772)通过高密度关联映射鉴定PBC易感性SNP，在CCR6/FGFR1OP位点内，鉴定出rs9459874和rs1012656为主要功能变异 [8] 。一项来自汉族人群的全基因组关联研究 [9] 确定了原发性胆汁性胆管炎的六个新风险位点。研究确定了14个PBC风险位点，除先前发现的6p21 (HLA-DRA和DPB1)、17q12 (ORMDL3)、3q13.33 (CD80)、2q32.3 (STAT1/STAT4)、3q25.33 (IL12A)、4q24 (NF-κB)和22q13.1 (RPL3/SYNGR1)之外，还确定了IL21、IL21R、CD28/CTLA4/ICOS、CD58、ARID3A和IL16中的变异是新的PBC风险位点。截至2022年12月，全基因组关联研究和相关荟萃分析在不同人群中确定了大约70个PBC易感基因位点，包括欧洲和东亚血统的人群 [10] 。PBC风险的某些特异性位点与其他自身免疫性疾病的发生相关，这种共同的相关性支持遗传风险的多效性效应，使个体易患自身免疫，具有共同的机制和开发新的途径特异性干预措施的机会。

2.2.2. 免疫生物学

PBC以线粒体PDC-E2复合物E2亚基耐受丧失相关的多系免疫失调为特点。PDC-E2免疫耐受失调与BEC的靶向性损伤相关，原因在于BEC在凋亡过程中以一种免疫学上完整的形式在Apotops上表达PDC-E2，但其他上皮细胞则不表达，这可以解释PBC的组织特异性 [11] 。免疫介导的淋巴细胞性胆管炎由白介素-12和IFNγ射线驱动，引起BEC的破坏性慢性损伤，导致BEC的老化和凋亡。对主要线粒体自身抗原PDC-E2的耐受性丧失，这是临床疾病出现之前发生的最早免疫事件。免疫应答失常，包括先天免疫和适应性免疫失常，作为PBC发病中关键因素已被公认 [11] 。高度特异性AMA和门静脉内抗原特异性CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞的存在，体现了PBC与适应性免疫失常有关。除此之外，TH17细胞、Treg细胞和滤泡辅助T细胞也在PBC的发病中发挥重要作用。PBC发病机制中先天免疫失常主要体现在多克隆IgM的产生以及先天免疫细胞的扩张。

2.2.3. 胆道上皮细胞因子

阴离子交换蛋白下调诱导BEC凋亡，胆道碳酸氢盐伞功能失常也与PBC的发生有关 [11] 。阴离子交换蛋白(Anion exchanger 2, AE2)是BEC表达的主要Cl⁻/ ${\text{HCO}}_3^{-}$ 交换剂，可以调节细胞内pH值和胆汁 ${\text{HCO}}_3^{-}$ 分泌，从而在胆管细胞顶端表面形成富含碳酸氢盐的保护伞，保护 BEC 免受有毒疏水性胆汁酸的侵害。AE2功能缺陷会导致BEC受损，因为胆汁 ${\text{HCO}}_3^{-}$ 分泌减少，破坏了阻止有毒非极性胆盐渗透到胆管细胞的保护性碱性伞。同时，AE2功能障碍还会导致胆管细胞内pH值升高，激活可溶性腺苷酸环化酶，促进胆汁酸酸化，使胆汁酸更具疏水性和细胞膜通透性，从而使BEC对胆盐诱导的细胞凋亡敏感 [12] 。

2.3. 治疗

2.3.1. 一线治疗

熊去氧胆酸(UDCA)是目前公认的PBC的一线治疗方法，长期使用UDCA治疗可延缓组织学分期的进展并延长无肝移植(LT)生存期 [13] [14] 。无论性别或疾病阶段，甚至对药物反应不充分的患者，使用 UDCA均可提高生存率 [15] 。因此所有PBC患者应在诊断时立即开始UDCA，而不取决于胆汁淤积程度、纤维化或整体临床状态。且对于PBC患者来说，UDCA的治疗将持续终生，即使是在LT后服用也能获益，LT后应用UDCA可降低所有受者LT后胆管结石和胆汁淤积的发生率，并可降低或延迟因PBC接受LT患者复发性PBC的发生率 [16] 。熊去氧胆酸的副作用一般比较轻微，主要包括体重增加、脱发和消化道反应等。

2.3.2. 二线治疗

1) 奥贝胆酸

2016年，FDA批准OCA作为PBC的二线治疗，用于无法耐受UDCA或与UDCA联合用于生化反应不完全的患者。奥贝胆酸(OCA)对FXR具有高度选择性，与UDCA相比，其FXR效能提高了100倍，具有抗炎、抗纤维化和促进胆汁排出特性 [17] 。一项基于真实世界的疗效观察研究通过评估POISE试验和开放标签扩展发现，与可比较的非OCA治疗的外部对照相比，接受OCA治疗的患者的无LT生存期明显高于可比较的非OCA治疗的外部对照患者 [18] 。一项为期5年的开放标签的III期临床试验的3年中期分析表明，与基线相比，OCA治疗48个月后ALP和胆红素显著降低 [19] 。OCA主要副作用为瘙痒和乏力，发生率分别为77%和33%，目前没有发现与OCA相关的严重不良事件 [19] 。其中瘙痒的发生呈剂量依赖性。此外OCA激活FXR会对脂质代谢造成负面影响，它会降低高密度脂蛋白水平，增加低密度脂蛋白水平，且该作用与剂量无关，提示使用OCA可能会增加心脑血管事件风险 [20] 。2021年5月，美国FDA通过安全性审查，发现失代偿期肝硬化患者即使接受推荐剂量，仍有肝脏失代偿或肝衰竭的报道，因此禁止OCA用于失代偿期肝硬化(Child-Pugh评分为B或C)、既往有失代偿事件或有门静脉高压证据的代偿期肝硬化的PBC患者 [13] 。

2) 贝特类药物

贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特)可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)途径抑制胆汁酸生成。研究表明，在初治PBC患者中，苯扎贝特联合UDCA治疗组达到主要结局的患者显著高于单用UDCA治疗组(主要结局是患者在12个月时根据巴塞罗那标准生化反应百分比)，在UDCA-非诺贝特组中，81.4% (69.9%~92.9%)的患者达到主要结局，而仅UDCA组中有64.3% (51.9%~76.8%)的患者达到了主要结局(P = 0.048) [21] 。另一项研究 [22] 表明，在UDCA单药治疗中加入苯扎贝特不仅可以改善GLOBE和UK-PBC评分，还可以改善PBC患者的长期预后。一项研究 [23] 在49例UDCA难治性PBC患者中加用苯扎贝特，随访5年后肝活检分析显示，Ludwig (第5年基线2.29 ± 1.2至1.84 ± 1.84，P = 0.0242)和Ishak (第5年基线6.19 ± 2.2至4.77 ± 2.2，P = 0.0008)评分反映出肝损伤显著减少。此外，48%的患者实现了纤维化消退，肝硬化的比例从基线时的19%显著降低到5年时的3% (P < 0.001)。由此可知，UDCA联合苯扎贝特可改善PBC患者肝纤维化程度和降低炎症组织学评分。但是，苯扎贝特的不良反应发生率较UDCA偏高，其中最常见的不良反应是胃肠道反应和肌肉骨骼症状。在接受UDCA联合贝特类药物治疗的患者中，出现转氨酶和血清肌酐升高的比例比UDCA单药治疗更高 [24] 。除苯扎贝特之外，elafibranor和Seladelpa总体上是安全的，耐受性良好，并且显著降低了对熊去氧胆酸应答不完全的PBC患者的ALP、胆红素和ALP复合终点以及疾病活动度的其他标志物水平 [25] [26] ，是值得期待的PBC新药物。

3) 布地奈德

一项临床研究显示免疫抑制剂布地奈德联合UDCA可以改善肝脏组织学 [27] 。然而另一项临床研究中得出了不同的结论，结论显示UDCA联用布地奈德与肝脏组织学改善无关，而与疾病活动的生化标志物改善相关 [28] 。此外，一项荟萃分析表明 [29] ，UDCA和糖皮质激素和(或)免疫抑制剂联合治疗可改善PBC患者的部分生化指标、免疫指标及临床症状，但是对肝脏和胆管损伤有反应的其他生化指标(如ALT、GGT和ALB)没有显著改善，肝脏组织学的改善有限，不良事件发生率较高。因此，在目前PBC治疗方案中，不建议使用布地奈德。结合上述的研究来看，布地奈德联合UDCA治疗PBC可能是一种有效的治疗方法，但仍需进一步的研究来验证。

4) 在研药物

除上述药物之外，目前一些关于PBC的新药物正在研发。不仅用于PBC的治疗，也用于对症管理。NOX抑制剂，如setanxib (GKT137831)，具有抗炎和抗纤维化作用，已被美国FDA授予治疗PBC的孤儿药资格认定。FGF-19是FXR在肠道中诱导的一种激素，能够通过抑制CYP7A1调节胆汁酸的合成，但在动物模型中发现FGF-19会增加患肝癌的风险。免疫调节剂，如利妥昔单抗，一种抗CD20单克隆抗体，通过可选择性地消耗B细胞达到治疗自身免疫性疾病的目的。利妥昔单抗已被证明可显著降低血清总IgG、IgM和IgA以及AMA水平，但改善疲劳的效果不明确，具有明显的安慰剂作用 [30] 。ASBT抑制剂，如llinerixibat (GSK2330672)是一种选择性ASBT抑制剂，用于治疗PBC患者胆汁淤积瘙痒症，目前已完成2项II期临床研究 [31] [32] 。

3. 中医研究进展

3.1. 中医认识

PBC在中医古籍中没有直接对应的病名，按照PBC不同疾病阶段的临床表现的侧重，可将其归属于“胁痛”、“黄疸”、“虚劳”、“鼓胀”、“积聚”、“痞证”、“风瘙痒”等病证。诸多医家对PBC的病因病机看法不同。卢秉久 [33] 教授认为PBC是本虚标实之病，以脏腑亏虚为本，其中尤以肝肾亏虚为主，痰湿瘀血为标。其病因不外乎酒食不节、药毒所伤、情志失调及脏腑亏虚四种，其中脏腑亏虚又分为先天禀赋不足与后天失养两种。病机为湿邪留滞，困阻中焦，脾阳不升，阻遏气机，气滞血瘀，日久湿瘀互结，终致黄疸，甚至鼓胀 [34] 。王灵台 [35] 教授也认为本病属本虚标实之证，与卢教授不同的是，王教授认为本虚更多体现在肝、脾、肾三脏虚损，标实主要表现为气滞血瘀、湿热郁结。治以扶正固本，调理脏腑，清热除湿，行气活血。吕文良 [36] 教授认为肝郁脾虚、湿热毒瘀内结是PBC核心病机。周大桥 [37] 教授认为PBC主要病机在于湿热内蕴，久病成瘀，进而日久伤脾，终成此疾。其中湿热内蕴是其主要病机。王宪波 [38] 教授认为PBC的病因总体来说分为内因和外因，脏腑功能失调、情志失衡、过劳是内因，饮食不节、感受湿热及疫戾之邪为外因。病位涉及胆络、肝、脾、肾。在PBC发生和进展过程中，胆络的病变都是关键，其病机演变过程为：早期表现为气滞胆络，仅为疏泄功能失常，进而毒损胆络，即湿热、瘀毒之邪损伤胆络，最终进展为毒闭胆络，即湿热瘀毒胶结，闭塞胆络，积聚成实。程良斌 [39] 教授提出PBC的病理因素可以总括为湿、热、痰、毒、瘀、虚、郁。正虚邪实是其病机要点，正虚主要责之于脾、肾；邪实在不同的阶段侧重不同，初期主要为气滞，继而发展为痰凝，后期表现为血瘀，最终发展为水停甚至积聚。

总之，PBC病位多涉及肝、胆、脾、肾等脏，属本虚标实之病，标实以气滞、痰湿、瘀血为主，本虚以脾气虚、肝血虚、肝气虚、肾阴虚为主。

3.2. 中医治疗

针对PBC的治疗，卢秉久 [33] 教授倡导“整体辨证，分期治疗”的原则，提出疾病早期重在疏肝健脾开郁，中期着眼于行气活血兼清热化湿，晚期应重视消瘕利水。陈建杰 [40] 教授在临证时以疏肝健脾化湿为法，顾护中州为要，强调分期论治，注意情绪疗法。车念聪 [41] 教授认为PBC多病程日久，正气渐虚，虚实交杂，治疗时应重视肝体用同调，即滋肝阴、养肝血、去湿热、通肝络。孙克伟 [42] 教授认为PBC病因主要源于患者体虚或七情内伤导致气滞、血瘀、脾虚湿阻。关键病机为肝郁脾虚，贯穿疾病始终。临诊时分肝郁期、黄疸期、肝肾虚损期3期辨证论治。肝郁期以疏肝健脾、调和营卫为主；黄疸期首辨阴阳，注重脾胃功能。阳黄主于清热凉血、活血化瘀、利胆退黄，阴阳黄主于温阳健脾、解毒化瘀、祛湿退黄，阴黄主于温阳化湿；肝肾虚损期以滋补肝肾、行气利水、活血化瘀、缓消瘀滞为主。吕文良 [36] 教授提出了柔肝健脾，顾护胃气，化湿解毒，祛除邪气，消瘀通络，调和气血等治法治则。王宇新等 [43] 检索中国知网、万方数据服务平台、维普数据库、中国生物医学文献数据库所收录的建库至2021年10月中医药治疗PBC的随机对照临床研究文献进行数据分析，结果表明中医药治疗PBC的核心药物为茵陈、白术、丹参、茯苓、赤芍等，以补益肝脾肾为主，兼以清热、祛湿、活血等治法。

3.3. 中西医结合治疗

王怡群等 [44] 运用小柴胡汤合芍药甘草汤(柴胡6 g，黄芩、姜半夏、党参各9 g，炒白芍、垂盆草各15 g，甘草、六月雪、生地黄、炒麦芽各12 g)化裁联合UDCA治疗PBC患者24周后，治疗组患者总有效率77.8%，对照组总有效率69.8% (P < 0.05)。董桂芬 [45] 运用茵陈蒿汤加减(药物组成：茵陈、金钱草、丹参各30 g，鳖甲、赤芍各20 g，炒白术、炒白芍、白花蛇舌草各15 g，大黄、栀子、陈皮、柴胡、郁金各10 g，炙甘草6 g)联合UDCA治疗PBC患者12周后，治疗组临床总有效率80%，对照组56% (P < 0.05)；治疗组中医证候总有效率为84%，对照组52% (P < 0.05)。由此可知，联合UDCA治疗总有效率明显优于单用UDCA治疗。

4. 小结

综上所述，目前PBC的发病机制仍不明确，其复杂的发病机制使得针对PBC治疗的药物研发起来困难重重，UDCA是PBC的唯一一线药物，但仍有约40%的PBC患者对UDCA应答不佳。针对UDCA应答不佳的PBC患者需加入二线治疗，如OCA和贝特类药物等，但副作用较UDCA大。UDCA联合中药能明显提高临床疗效及改善瘙痒等症状。因此，结合中药治疗PBC是一种发展趋势。此外，尽管PBC发病率和患病率逐年上升，但整体而言PBC仍属于罕见病，因此目前仍缺乏多中心、大样本的随机对照双盲的临床研究评估中药对PBC的疗效。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。