子宫内膜息肉的治疗研究进展

Research Progress in the Treatment of Endometrial Polyps

摘要: 子宫内膜息肉(Endometrial polyp, EP)是育龄期及围绝经期女性常见的妇科疾病，可致经间期出血、经量过多、经期延长等症状，随着医学科学技术进步及公民卫生保健意识的提升，EP的检出率日益提升。但至今为止EP的发病机制尚未明朗，可能是由于雌激素受体和孕激素受体不均衡表达、细胞凋亡机制缺陷、炎症的持续刺激等因素所致。EP的治疗方法可分为期待治疗、手术治疗及术后预防复发辅助的药物治疗，宫腔镜下子宫内膜息肉切除术为EP的主要治疗手段，但由于其术后常复发，多需辅助药物治疗。本文就EP可能发病机制的探讨及治疗研究进展进行综述。

Abstract: Endometrial polyp (EP) is a common disease of gynecology in women of childbearing age and peri-menopausal period. It can cause intermenopausal bleeding, excessive menstruation, prolonged menstruation and other symptoms. With the progress of the technology science and the awakening of women’s awareness of health care, the detection rate of EP is increasing. However, the pathogen-esis of EP is not clear so far, which may be caused by unbalanced expression of estrogen receptors and progesterone receptors, defects in the mechanism of apoptosis, and continuous stimulation of inflammation. The treatment method of EP can be divided into expected treatment, surgical treat-ment and postoperative relapse prevention assisted drug treatment. Hysteroscopic endometrial polypectomy is the main treatment method of EP, but due to its frequent recurrence after surgery, adjuvant drug treatment is mostly needed. This article summarizes the discussion of the possible pathogenesis of EP and the progress of treatment research.

1. 引言

子宫内膜息肉(Endometrial polyps, EP)是育龄期及围绝经期妇女常见的妇科疾病，是指由宫腔内的局部内膜腺体、间质围绕着局部血管过度生长，而较周围子宫内膜突出的增生性良性病变 [1] 。息肉的数量可单发或多发，息肉的直径大小不一，几毫米至几厘米不等，息肉可分为有蒂息肉与无蒂息肉。小直径单发的EP常无临床表现 [2] ，多在行影像学检查 [3] 、病理检查 [4] 时发现。70%~80%的子宫内膜息肉临床表现为经间期出血、经量过多、经期延长、或不规则阴道出血 [5] [6] 。子宫内膜的发病机制目前尚无定论，可能与孕激素受体(Progesterone receptor, PR)和雌激素受体(Estrogen receptor, ER)的不均衡表达、细胞凋亡机制缺陷、炎症的持续刺激等相关。EP发生恶变的几率较低，但伴随高危因素的逐渐增多，恶变风险也会随之增加 [7] ，故EP的及时治疗很重要，但EP至目前为止尚无明确的规范化治疗，可选择的有期待治疗、手术治疗，还需预防术后复发的药物辅助治疗。本文将对EP目前可能的发病机制及主要治疗手段，预防术后复发的研究进展的进行综述。

2. 发病机制

2.1. 雌激素受体和孕激素受体不均衡表达

现有许多研究学者认为EP的发生与ER、PR的不均衡表达有着密切的联系 [8] [9] 。由于局部的子宫内膜的ER表达较周围正常子宫内膜增加，而PR表达较低，以至于低孕激素不能拮抗高雌激素的增生过程，从而使子宫内膜较长时间处于增殖期状态，在经过雌激素长期的刺激，可引起局部子宫内膜过度增生，进而发展成子宫内膜息肉。既往研究包括有Nijkang [10] 等认为ER、PR的不均衡表达，可使子宫内膜过度增生，干扰子宫内膜发生蜕膜化。de Carvalho [11] 等发现EP中的ER较周围正常的内膜增加而PR较周围正常内膜减少。Peres等 [12] 发现，EP中ER和PR的表达均较正常子宫内膜高。如Mittal等 [13] 经研究发现ER、PR在EP腺上皮与正常腺上皮中的分布无较大差异，但是在EP间质细胞中发现PR密度降低显著，从而推断是由此使子宫内膜细胞对激素的敏感性降低，以至子宫内膜不脱落，而导致EP，否认EP是由于细胞增殖活性增强所致。无论EP的具体的发生机制如何，但既往研究均极大地提示EP的发生与性激素受体表达不均衡有关。

2.2. 细胞凋亡机制缺陷

McLENNAN等 [14] 于1956年研究发现在EP中的B细胞淋巴瘤2 (B-cell lymphoma 2, Bcl-2)的局部表达升高，从而阐述了EP未经过常规周期性凋亡，为后来者以细胞凋亡机制缺陷的角度探究发生EP提供了思路。近年来，许多研究学者如Pinheiro等 [15] 进行病例对照实验研究发现，子宫内膜息肉组呈现出的Bcl-2阳性率显著高于正常子宫内膜组，认为是局部子宫内膜Bcl-2高水平表达所致的子宫内膜凋亡机制缺陷。Gokmen等 [16] 研究发现Survivin蛋白在他莫昔芬相关性息肉中的表达较单纯子宫内膜息肉中表达明显偏低，提示应用他莫西芬可能对凋亡有直接或间接的作用。Ki-67表达增强是细胞增殖活性增加较为客观的指标，Peres等 [12] 经研究表明EP中Ki-67的阳性表达率高于周围正常内膜的表达率，提示EP的发生极有可能与细胞过度增殖有关。

2.3. 炎症的持续刺激

EP的形成可能是因为局部子宫内膜炎症持续刺激所致的结果。环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)等炎症因子在EP中表达水平显著增高 [17] 。但也有研究表明EP的形成与COX-2的表达无关联 [18] 。因此，COX-2与EP之间的关系仍待研究。核因子(nuclear factor, NF)-κB是参与子宫内膜病理学的转录因子，具有促进细胞分裂和抵抗细胞凋亡的作用。Bozkurt等 [19] 通过研究发现，宫腔镜下EP切除术后核因子NF-κB1和NF-κB p65的活性显著降低，可以体现出NF-κB在促进EP的发生发展中达到重要促进作用。Cicinelli等 [20] 通过对比研究实验发现，EP合并子宫内膜慢性炎者发生率高，患有EP伴有CD138阳性的患者较伴有阴性的患者更易存在慢性子宫内膜炎。炎症的持续刺激，或多或少在EP的形成、发生、发展中有着千丝万缕的联系 [21] ，故还需更多的学者去研究证明其相关性的紧密。

3. 治疗方法

EP的治疗方法应该根据患者的年龄大小、临床表现、有无生育要求以及发生癌变可能的风险决定，根据病情可分为两种治疗方法，包括期待治疗、手术治疗。

3.1. 期待治疗

对于直径 < 1 cm的无症状年轻女性的EP，可能癌变的风险小，绝大多数可随着子宫内膜周期性脱落而排出体外，可通过长期严密观察EP的生长情况，若发生改变再进行临床干预 [22] 。

3.2. 手术治疗

3.2.1. 传统刮宫术

随着宫腔镜技术的日益成熟，目前临床几乎已不采用刮宫术治疗EP，其最大的弊端就是易漏诊误诊。有研究表明，传统刮宫术主要依赖于术者的经验与手法，手术精确性较差，在盲目操作下，常导致宫底、宫角及内膜基底层的息肉根部刮除不净，其刮取的息肉组织结构也易被刮匙破坏，影响病理的结果，临床常表现为术后残留及复发比例高 [23] 。

3.2.2. 宫腔镜下子宫内膜息肉电切术

宫腔镜有着可直视宫腔内情况，粗略确定病变部位、形状、直径，还可以直接取下病变组织，现已成为诊治子宫腔内病变的确诊依据 [24] 。所以宫腔镜下子宫内膜息肉电切术在手术治疗EP方面已成为首选。Molnár等 [25] 通过研究证明，宫腔镜下子宫内膜息肉电切术较传统刮宫术相比复发率更低。在宫腔镜下可直面息肉，不仅可完整切除息肉，把控对息肉周围组织的切除范围及深度，还可在术中通过电凝及时止血，降低了术中出血量，提高部分贫血患者耐受阈值，缩短手术时间，降低了术后并发症的发生率，减少对内膜组织的损伤 [26] 。但也有研究学者如Bigatti等 [27] 发现行宫腔镜电切术对子宫周围内膜可引起热损伤，使患者术后发生宫腔粘连的情况明显提升；Yang等 [28] 通过研究163例宫腔镜下子宫肌瘤电切手术，发现其中 40%的患者在术后出现宫腔粘连。

3.2.3. 新型的宫腔刨削系统

由于宫腔镜下子宫内膜息肉电切术术后形成宫腔粘连的发病率持续居高不下，新型宫腔镜刨削(intrauterine BIGATTI shaver, IBS)系统作为一种新型的手术方式应运而生，通过机械性冷刀操作的方式，避免了因应用高频电流的电热损伤或过度灼伤影响周围正常的子宫内膜，减少术后宫腔粘连的发生率，可以因此手术方式最大程度的保护生育功能 [29] 。Bigatti等 [27] 认为IBS系统对进入宫腔的次数、手术的时间、膨宫液的吸收量等几方面因素的减少，从而可以有效降低宫腔粘连等一系列的远期并发症。程晓宇等 [30] 应用80例子宫内膜息肉患者随机平均分为两组，将宫腔镜子宫内膜息肉电切术作为对照组，宫腔镜刨削系统作为观察组，通过对比得出观察组并发症发生率低于对照组。但也有学者通过回顾性分析发现IBS系统并不能显著降低术后并发症的发生率 [31] 。但随着IBS的应用也逐渐显现出其短板，如在面对出血或位于宫底或是宫角这些特殊部位会较为难以处理，有相关指南指出可以使用电刀进行补切或止血 [32] 。故IBS系统对比宫腔镜子宫内膜息肉电切术有较多的优势之处，可以在临床上进行推广，但是由于目前对IBS的临床研究及应用较少，手术具体操作及路径仍需进一步完善。

4. 预防复发

由于EP术后复发率较高，术后应通过结合患者是否有生育要求、标本病理类型及是否有高危因素等情况采用孕激素类药物、口服短效避孕药、放置左炔诺孕酮宫内缓释系统等预防复发。

4.1. 孕激素类药物

宫腔镜子宫内膜息肉切除术术后可用预防复发的孕激素类药物有黄体酮胶囊 [33] 、甲羟孕酮、地屈孕酮等。黄体酮胶囊为无添加孕激素，其可通过负反馈抑制内源性雌激素的产生，达到预防EP复发的治疗效果，可适用于大多数患者，但其用药副反应较多，可有产热作用致使基础体温升高，对于不明原因阴道出血、静脉血栓高风险、乳腺或生殖器肿瘤患者禁用，肾病、心脏病水肿、高血压患者谨慎使用。甲羟孕酮为人工合成的人激素孕酮变体，不良反应与黄体酮胶囊相似，但其作用效果更强。有学者经研究证实 [34] 该药具有糖皮质激素作用及弱雄激素作用，所以水钠潴留、糖耐量下降、脂代谢紊乱等不良反应较其他孕激素明显。地屈孕酮来源于天然孕激素的逆转孕酮衍生物，为选择性孕激素受体激动剂，具有孕激素活性强、用药副反应少、无产热作用、不抑制排卵的优点。Venturella等 [35] 回顾性分析61例EP患者给予孕激素3个月经周期后通过阴道超声进行评估息肉消退的情况，给予孕激素组EP的消退率(47.5%)较对照组(12.5%)显著升高，小息肉较大息肉更易消退。李晓岚等 [36] 通过随访术后48例地屈孕酮治疗半年的患者发现，给予地屈孕酮治疗的患者复发率仅为2.04%，明显低于单纯宫腔镜子宫内膜息肉切除术组的12.24%。

4.2. 口服短效避孕药

临床常见的口服短效避孕药有屈螺酮炔雌醇片(II) (优思悦)、炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)、屈螺酮炔雌醇片(优思明)、去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆)等，以上药物均由不同比例的炔雌醇与孕激素配伍，以达到不同的疗效。其中屈螺酮炔雌醇片其分子结构类似于天然孕酮，孕激素活性强、无产热作用、无雄激素及雌激素活性，可抑制体内高雌激素水平，避免因雄激素活性而产生的脂代谢紊乱，并且还可升高高密度脂蛋白水平，不影响总胆固醇、低密度脂蛋白水平的新一代口服短效避孕药。其还有特殊的减轻水钠潴留的作用。因由两种激素的配伍，可加速术后子宫内膜的修复 [37] ，达到减少EP复发的目的。吴雯君等 [38] 发现术后给予屈螺酮炔雌醇的患者术后再次复发EP显著低于仅手术不伴辅助药物治疗的患。徐虹等 [39] 通过对比82例子宫内膜息肉宫腔镜术后应用屈螺酮炔雌醇与地屈孕酮的治疗效果，发现两种药物的副反应发生率差异无统计学意义，但屈螺酮炔雌醇可以升高高密度脂蛋白的水平，改善宫腔内膜厚度，遂认为宫腔镜子宫内膜息肉切除术后应用屈螺酮炔雌醇预防复发更有效。

4.3. 左炔诺孕酮宫内缓释系统

左炔诺孕酮宫内缓释系统为一种新型激素缓释宫内避孕系统，其通过放置宫腔内，以溶解速率为20 μg/24h向宫腔释放左炔诺孕酮，促使宫颈黏液变稠增厚，降低炎症的发生；对抗雌激素所致的子宫内膜增生，此缓释系统放置宫腔内可以持续作用5年。左炔诺孕酮宫内缓释系统适用于围绝经期妇女术后患者、未来及近期无生育要求的EP患者术后预防复发的治疗，对于术后病理检查提示为他莫昔芬相关性子宫内膜息肉患者也可选择。如Wang Y等 [40] 通过对451例围绝经期妇女患有EP的患者进行三年的随访发现，放置左炔诺孕酮宫内缓释系统组的复发率(3.47%)，显著低于未放置左炔诺孕酮宫内缓释系统组的复率(15.96%)。

国内学者杨梅等 [21] 通过将142例EP患者分为宫腔镜电切术联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗组与单纯宫腔镜电切术组，经过研究发现宫腔镜电切术联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜息肉可有效调节患者术后雌孕激素受体表达，降低炎性因子水平，减少术后复发。综上，左炔诺孕酮宫内缓释系统对全身影响较小、可预防EP术后复发、且患者依从性高，值得在临床推广。

5. 总结与展望

EP的发生发展与雌激素受体和孕激素受体不均衡表达、细胞凋亡机制缺陷、炎症的持续刺激等因素有着密切的关系，随着科学的进步，社会的发展，分子机制的深入研究，其具体明确病因的揭示指日可待，来日可以对EP的治疗提供切实的理论指导。目前对于EP的治疗方法多样，但是仍以宫腔镜下手术更有优势，为弥补其术后常复发的短板，可根据每位患者的病情，个体化定制添加术后辅助药物治疗，以此降低复发风险。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。