抗MCV抗体在类风湿性关节炎中的进展

Progress of Anti-Mutated Citrullinated Vimentin in Rheumatoid Arthritis

摘要: 类风湿关节炎是慢性自身免疫学疾病，可侵蚀多关节，因多脏器受累、致畸，故早期合理化治疗至关重要，其发生基础为免疫损害，抗体可帮助早期诊断。抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(Anti-Mutated Citrullinated Vimentin, MCV)属于抗瓜氨酸化蛋白抗体家族，在诊断类风湿性关节炎中的灵敏度和特异度与抗环状瓜氨酸抗体类似，同时抗MCV抗体阳性亦可预测关节破坏程度，可用于早期诊断及预后评估。本文就抗MCV抗体在类风湿性关节炎中的相关研究作一综述。

Abstract: Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmunological disease that can erode multiple joints. Due to the involvement of multiple organs and teratogenesis, early rational treatment is crucial. Its occur-rence is based on immune damage and antibodies can help early diagnosis. Anti-mutated citrulli-nated vimentin (MCV) belongs to the anti-citrullinated protein antibody family, and its sensitivity and specificity in the diagnosis of rheumatoid arthritis are similar to that of anti-cyclic citrullinated antibodies. Meanwhile, positive anti-MCV antibodies can also predict the degree of joint destruction, and can be used for early diagnosis and prognosis assessment. This article reviews the research progress of anti-MCV antibody in rheumatoid arthritis.

1. 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种以多关节炎症、继发性关节破坏的慢性、全身性自身免疫性疾病，其病理学特征为关节滑膜炎症、血管翳形成 ‎[1] 。本病呈慢性、进行性、侵蚀性关节炎症破坏，可导致关节畸形及功能障碍。早期诊断、及时开展个性化治疗是改善RA患者生活质量的关键因素。我国RA患病率为0.2%~0.4% ‎[2] ，可发生在任何年龄段，发病机制多样，可能与免疫细胞、炎症介质、氧化应激异常、环境、个人体质等多因素有关 ‎[3] 。

目前临床通过关节受累情况、自身抗体、影像学检查、急性时相反应物等诊断RA，其中自身抗体主要包括类风湿因子(Rheumatoid Factor, RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anti-Citrullinated Protein Autoantibodies, ACPAs)。最早检验的血清学指标为RF，其在RA患者中阳性率为69%，但特异性较低，在其他疾病如慢性感染、其他自身免疫性疾病及部分健康人群也可检出 ‎[4] 。抗环瓜氨酸(Anti-Cyclic Citrulline Antibody, CCP)抗体为ACPAs，其与RF被纳入美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟在2010年提出的新的RA分类标准和评分系统中的血清学指标分类。约15%的RA患者中检测不出RF和抗CCP抗体，临床上容易漏诊、误诊。抗突变型瓜氨酸波形蛋白(Anti-Mutated Citrullinated Vimentin, MCV)属于ACPAs家族，有研究表明其在诊断早期RA灵敏度及特异度均较高，且与临床表现、疾病活动度相关 ‎[5] 。本文总结了关于抗MCV抗体在RA中近些年来的研究进展。

2. 瓜氨酸化波形蛋白作为RA特异性抗原靶点的机制研究

1994年Despres等人首次发现20%~47% RA患者血清中可检测到抗Sa抗体 ‎[6] ，可识别患有侵袭性、破坏性关节炎的早期RA患者 ‎[7] 。2004年，Vossenaar等人通过免疫印迹和免疫沉淀实验确定Sa抗原是瓜氨酸化波形蛋白，在Sa抗原中可获取波形蛋白所独有的肽序列 ‎[8] 。但抗Sa抗体在RA阳性率(40%)较低，诊断价值欠佳。2007年Bang等人发现波形蛋白DNA中甘氨酸至精氨酸残基的突变，突变的瓜氨酸化波形蛋白增加了抗原特性的独立触发因素，其检测1151名RA患者血清中抗MCV IgG抗体和抗CCP抗体，敏感性分别为82%和72%，两者测定的特异性相当(分别为98%和96%) ‎[9] 。

而该抗体产生机制仍未明确，国外相关研究给出最可能解释 ‎[10] ：在致炎微环境影响下，RA患者滑膜内的巨噬细胞易发生细胞凋亡，并在炎症因子的影响下形成波形蛋白及突变型波形蛋白，在肽酰基精氨酸脱亚氨酶的作用下将精氨酸转化为瓜氨酸，形成瓜氨酸化波形蛋白。波形蛋白氨基末端结构域的瓜氨酸化导致波形蛋白细丝的解体，破坏蛋白结构，形成核周聚集。若不能及时清除而持续存在，便产生免疫反应，生成抗MCV抗体。

3. 抗MCV抗体对RA诊断价值

抗MCV抗体和抗CCP抗体相比具有更多的瓜氨酸抗原决定簇 ‎[11] ，故理论上其应比抗CCP抗体在RA诊断中更具有价值，但有些临床研究发现其敏感度与抗CCP抗体类似。Zhu等人通过Meta分析符合纳入标准的33项研究(共6044名RA患者和5094名健康或疾病对照)，发现抗MCV抗体、抗CCP抗体、RF在RA诊断的灵敏度分别为0.71 (95%置信区间(CI) 0.64~0.77)、0.71 (95% CI为0.64~0.77)、0.77 (95% CI为0.68~0.84)，特异度分别为0.89 (95% CI为0.85~0.92)、0.95 (95% CI为0.94~0.97)、0.73 (95% CI为0.63~0.82)，AUC分别为0.81 (95% CI为0.86~0.91)、0.95 (95% CI为0.92~0.96)和0.82 (95% CI为0.78~0.85)，三者具有相当的诊断价值 ‎[12] 。Tan等人研究了119例RA患者，114例非类风湿性关节炎，40例健康人，得出抗MCV抗体在RA患者中真阳性率为75.6%，特异度为92.2%。而抗CCP抗体阳性率为76.5%，但其特异度为96.1%。将两个抗体并联诊断时，灵敏度为80.7%，特异度为89.6%。灵敏度较单独检测有所增高，但特异度减低 ‎[13] 。但也有研究表明该抗体灵敏度高于抗CCP抗体，Barouta等人研究发现在71例极早期RA患者(≥持续2周、≤持续3个月)中，该抗体的敏感性为52%，特异度为91%，而抗CCP抗体和RF的敏感性分别为44%和37%，特异度分别为91%、84%。在25%极早期RA患者仅检测到抗MCV抗体，发现其比抗CCP抗体在诊断极早期RA患者灵敏度要高 ‎[14] 。Hu等人研究103名RA患者、105名非RA患者和59名健康对照者，发现抗MCV抗体的灵敏度为86.4%，特异度为87.2%，抗CCP抗体的灵敏度为78.6%，特异度94.5% ‎[15] ，发现抗MCV抗体灵敏度较抗CCP抗体高。

上诉研究结果表明抗MCV抗体诊断RA具有较高的灵敏度和特异度，对于早期RA诊断的灵敏度比抗CCP抗体、RF好，对于RF、抗CCP抗体阴性的RA患者具有补充诊断价值。为了能够在早期的阶段诊断RA，确保最高诊断准确性，抗CCP抗体应作为敏感性最高的一线检测，而抗MCV抗体检测作为二线检测有助于提高敏感性，减少漏诊，导致治疗延误。

4. 抗MCV抗体与RA疾病活动度相关性研究

研究发现抗MCV与疾病活动度之间是否相关存在争议，有研究表明抗MCV抗体与28个关节的疾病活动评分(Disease Activity Score in 28 Joints, DAS28)之间无关系 ‎[16] ‎[17] 。但也有研究表明该抗体与DAS28、血沉、C反应蛋白在统计学上存在相关性。Reyes-Castillo等人分析170例RA患者和103例正常对照组，发现抗MCV抗体与DAS-28相关 ‎[18] 。我国研究者赵浩宇通过观察121名RA患者，也发现该抗体高低与关节侵蚀程度、DAS28评分有关 ‎[19] 。邓皓莹等人研究119例RA患者，结果也提示其与DAS28、血沉呈正相关，提示它对RA病情评估有一定的价值 ‎[20] 。

5. 抗MCV抗体与RA临床特征的相关性研究

RA是全身性自身免疫性疾病，可导致多器官受累，如皮肤、心脏、肺部、肾脏等靶器官损伤。Gonzalez-Lopez等对235例RA患者(关节外表现95例，无关节外表现130例)进行研究发现，年龄、病程、DAS28评分与关节外表现相关，而抗MCV及抗CCP抗体、RF与关节外表现无相关 ‎[21] 。但也有研究发现抗MCV抗体和关节外表现相关，余晓萍等研究323例RA患者，发现抗MCV及抗CCP抗体与关节外表现成正相关 ‎[22] 。梁金等人研究267例RA患者，得出患者年龄、病程、抗CCP及抗MCV抗体水平为RA合并肺部病变(Interstitial Lung Disease, ILD)的独立预测因素 ‎[23] 。苗珍珍研究发现RA合并ILD组中抗MCV抗体水平高于单纯RA组，RA-ILD组其抗体高低和高分辨率CT评分呈正相关，经环磷酰胺治疗后缓解的RA患者抗体水平逐渐下降，而未缓解者下降不明显，可以预测RA合并ILD治疗效果 ‎[24] 。赵浩宇通过观察121名RA患者和60例健康者，发现抗MCV抗体高低与关节病变、疾病活动度评分以及合并肺部表现有关，发现其在RA合并肺间质病中的灵敏度为89.60%，特异度为61.60%，治疗后低于治疗前，差异有统计学意义，该抗体可预测RA患者是否累及肺部病变 ‎[19] 。

Norouzi等回顾性研究135例RA患者，发现抗MCV抗体滴度≥为547.5 (IU/mL)，对于诊断左心室射血分数降低的敏感性为85.7%，特异性为93% ‎[25] ，故可在RA患者心脏收缩功能障碍的筛查和早期检测中有良好的应用前景。

抗MCV也可作为选择接受生物制剂治疗的RA患者的额外实验室生物标志物 ‎[26] ，在利妥昔单抗应答较好的RA患者中阳性率较低，可指导RA患者的后续治疗。

综上所诉，它可预测RA患者是否出现关节外表现，以及对于药物疗效的判定，但仍需更多的前瞻性临床研究区证实该相关性。

6. RA患者关节受累情况

Syversen等人随访了238例RA患者共十年，发现抗MCV阳性的患者关节病变进展的发生率增加了7.3倍(95%可信区间3.2~16.5)，进展的概率随着抗体水平的增加而增加，它与关节侵蚀进展的相关性比抗CCP抗体更强 ‎[27] 。Barouta等人随访141名RA患者手腕和手部正位X线片2年，结果表明该抗体与极早期RA患者的放射学进展显著相关 ‎[15] 。陈楚涛等人发现RA患者中抗MCV抗体阳性者与阴性者相比，关节受累发生率高，随访1年后，阳性者出现影像学进展的比例明显高于阴性者 ‎[28] 。

有研究表明，除与关节影像学水平相关，它与关节软骨损害的血清学指标也具有相关性，抗MCV阳性的RA患者中软骨寡聚基质蛋白水平也较高，软骨寡聚基质蛋白可反映关节损害 ‎[29] 。故上述研究提示抗MCV抗体可以预测RA影像学骨侵蚀破坏进展，抗MCV抗体阳性患者影像学进展较阴性组快，提示RA患者临床工作指导用药。

7. 抗MCV抗体与其他自身免疫性疾病之间研究进展

抗MCV抗体也可出现在其他疾病中，如系统性红斑狼疮、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、抗磷脂综合征等其他结缔组织病。Alessandri发现79名抗磷脂综合征患者中其阳性率为26.6%，25名系统性红斑狼疮中9例患者为抗MCV阳性 ‎[30] 。

Dalmady等人检测46例银屑病性关节炎和42例无关节症状的银屑病患者以及40例健康对照组中血清抗MCV抗体，银屑病性关节炎患者其阳性率为52.17%，无关节症状的银屑病患者阳性率为19.05% ‎[31] ，Tesija等人研究56例银屑病性关节炎患者，其中只有2例(3.6%)可检测出该抗体，在银屑病性关节炎中累计多关节的患者可检测到抗该抗体 ‎[32] 。

张露月等人分析113例幼年特发性关节炎，发现其阳性率为16.8% (19/113)，而抗CCP抗体阳性率为14.2% (16/113) ‎[33] 。刘润荣研究了87例幼年特发性关节炎患者和55例非幼年特发性关节炎，提示幼年特发性关节炎患者中抗MCV抗体的敏感性和特异性分别为44.8％和98.2％，该抗体阳性者关节肿胀及关节压痛高于阴性组 ‎[34] ，需长期随访是否可发展为RA。

在强直性脊柱炎中，一些HLA-B27等位基因变异，特别是HLA-B*2705和B*2709可能发生瓜氨酸化，改变其抗原提呈能力 ‎[35] 。Bodnár发现在43例强直性脊柱炎中，有37%患者检测出该抗体 ‎[36] ，范见佩等人在93列强直性脊柱炎中发现其阳性率为32.2% ‎[37] 。

抗MCV抗体可在累计关节病变的疾病中出现，但该抗体在其他疾病中诊断价值欠佳，灵敏度和特异度较低，可用于鉴别类风湿性关节炎和其他累计关节病变疾病。

8. 总结和展望

目前已证实瓜氨酸化波形蛋白存在于RA患者滑膜中，是开发用于检测识别MCV抗体的酶联免疫吸附试验的前提。RA临床特征为侵蚀性多关节炎，无根治方法，可演变为关节畸形，最后丧失劳动力和致残。RA除关节滑膜炎外，可有全身性的炎症反应，累及多脏器，导致肺间质纤维化、心血管病变、干燥综合征和骨质疏松等并发症，使得治疗难度增大，影响预后。有些并发症初期症状不明显，临床诊断易忽略，导致延误治疗。生物标志物可以建立早期诊断和预测治疗效果。抗MCV抗体在诊断RA患者中与抗CCP抗体有相似的灵敏度和特异度，在早期RA患者中阳性率更高，也可表明关节侵蚀进展。其在RA的早期筛选与诊断、病情活动性的评估、风险预测、疾病预防、治疗指导都有一定意义，故临床工作中可开展该项目，协助诊疗。