1. 引言
2022年底新冠疫情全面放开以来，居民新型冠状病毒的感染率上升，截至2023年1月初，全国因新型冠状病毒感染住院达162.5万人。老龄人群基础疾病多，免疫力低下，疫苗全程接种率虽高达86.42% (截至2022年11月底)，但感染新型冠状病毒的风险仍较其他年龄段人群高，是新冠重症感染的高危人群。截至2023年1月5日，我国新冠重症患者高达12.5万人，其中老年人患重症占比高达89.6%，且病死率高，严重威胁到老龄人群的健康及生命安全 [1] 。奈玛特韦/利托那韦是一种治疗新型冠状病毒感染的新型小分子药物，用于治疗5天内轻中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者 [2] [3] ，可将死亡率或住院率降低约67% [4] [5] 。为探究奈玛特韦/利托那韦在高龄人群中的疗效及药物不良反应，选取陕西省人民医院老年病院2022年12月至2023年1月收治的使用奈玛特韦/利托那韦治疗的25例新型冠状病毒感染的高龄患者的病例资料，分析临床疗效及不良反应。
2. 研究对象与方法
2.1. 对象
选取陕西省人民医院老年病院2022年12月至2023年1月收治的使用奈玛特韦/利托那韦治疗的25例新型冠状病毒感染高龄患者的病例资料。选取标准：1) 年龄 ≥ 80岁。2) 未服用其他抗病毒药物。
2.2. 方法
2.2.1. 资料收集
共选取25例使用奈玛特韦/利托那韦治疗新冠病毒感染高龄患者，收集患者以下数据：年龄，性别，体重指数，合并疾病(慢性肺部疾病，糖尿病，心血管疾病，慢性肾脏疾病，肝脏疾病)，感染初期的临床表现(发热、咳嗽、咳痰等)，新冠感染的诊断及分型，使用奈玛特韦/利托那韦前后血常规、肝肾功能、血气分析、C反应蛋白(C-Reaction Protein, CRP)、白介素-6 (Interleukin 6, IL-6)、心肌损伤标志物检查结果，影像学检查(胸部CT)，以及开始使用奈玛特韦/利托那韦的时间、剂量、新冠核酸结果转阴时间及用药期间不良反应，出院结局(好转：核酸结果阴性、临床症状好转；未好转：包括病情恶化和死亡。
2.2.2. 奈玛特韦/利托那韦疗法
按照药品说明书使用，奈玛特韦300 mg (150 × 2片) + 利托那韦100 mg (100 mg × 1片)口服q12h连续5 d。对于有肾脏疾病患者，依据其估算肾小球滤过率调整剂量，60 ml/min £ eGFR < 90 ml/min，无需调整剂量，30 ml/min £ eGFR < 60 ml/min，奈玛特韦减至150 mg，利托那韦剂量不变，并观察用药期间有无出现药品不良反应。
2.2.3. 统计学处理
应用SPSS26.0软件进行数据处理和分析。对计量资料进行正态性检验，符合正态分布者用
表示，采用配对样本t检验；不符合正态分布者采用非参数检验。p < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般资料
共选取25例高龄患者，其中男18人，女7人，平均年龄85.6 ± 5.5岁、平均BMI：22.1 ± 2.2 kg/m2，所有患者均患有一种及以上基础疾病：心血管疾病(18/25)、糖尿病(10/25)、慢性肾脏疾病(6/25)、慢性肝脏疾病(1/25)、慢性肺部疾病(1/25)，其中同时合并2种基础疾病的患者4例，同时合并3种基础疾病的患者7例。25例患者均出现咳嗽咳痰症状，且20例出现发热(均为低、中热)。
3.2. 实验室检查
所有患者治疗前后的血常规、CRP、IL-6、肝功能、肾功能、血气分析、心损标志物等进行比较。IL-6治疗前平均值为(39.41 ± 34.45) pg/ml，治疗后平均值为(10.11 ± 8.18) pg/ml；CRP治疗前平均值为(30.61 ± 27.28) mg/L，治疗后平均值为(14.35 ± 12.84) mg/L，这两项炎症指标治疗后水平较治疗前显著下降，(p < 0.05) (表1)。其余指标：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、肌酐及尿素治疗前后无统计学差异(p > 0.05) (表2)。
Table 1. Results of blood routine examination and inflammatory indicators before and after treatment in patients with COVID-19
表1. 新型冠状病毒感染患者治疗前后血常规及炎症指标检查结果
注：WBC为白细胞计数，NEUT为中性粒细胞绝对值，LYMT为淋巴细胞绝对值，HB为血红蛋白，PLT为血小板计数，CRP为C反应蛋白，IL-6为白介素-6。*p < 0.05，代表有统计学差异。
Table 2. Results of liver and kidney function tests before and after treatment in patients with COVID-19
表2. 新型冠状病毒感染患者治疗前后肝肾功检查结果
注：ALT为谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶，TBIL为总胆红素，Cr为肌酐，UREA为尿素，*p < 0.05，代表有统计学差异。
NT-pro-BNP治疗前平均水平(1647.84 ± 486.84) ng/ml，治疗明显下降，至(1213.44 ± 565.92) ng/ml，氧分压治疗前(76.96 ± 5.8) mmHg，治疗后上升，至(85.6 ± 3.89) mmHg，有统计学差异(表3)，高敏肌钙蛋白T、肌红蛋白、二氧化碳分压治疗前后无统计学差异(表3)。
Table 3. Markers of heart failure, myocardial injury and blood gas analysis before and after treatment in patients with COVID-19
表3. 新型冠状病毒感染患者治疗前后心衰、心肌损伤标志物及血气分析检查结果
注：NT-pro-BNP为N端脑钠肽前体，TNT为高敏肌钙蛋白T，MYO为肌红蛋白，*p < 0.05，代表有统计学差异。
3.3. 影像学变化
18例患者胸部CT示：双侧肺野透光度正常，肺纹理增重，多发斑片状磨玻璃密度影，部分界欠清，双侧肺门不大；7例患者胸部CT示：双侧肺野透光度减低，肺纹理增重、紊乱，双肺见多发片絮及斑片状密度增高影，新增病灶增多，界模糊，双侧肺门饱满。治疗后所有患者胸部CT示：病灶范围较前缩小，密度减低，边界趋于清晰。
3.4. 不良反应
Table 4. Adverse drug reactions after the use of nirmatrelvir/ritonavir
表4. 奈玛特韦/利托那韦使用后的药物不良反应
25例患者中15例发生不良反应。15例患者中，出现消化道症状者10例(症状表现为腹部不适者4例、恶心者4例、食欲减退者8例、呕吐者1例、口干者1例，其中4例同时出现腹部不适、恶心、食欲减退)，神经系统症状者2例(头晕1例、头痛1例)，呼吸道症状者2例(同时出现咽痒和咽痛1例，咽痒1例)，血尿酸身高1例。各系统不良反应具体情况见表4。无一例出现严重药物不良反应。
3.5. 出院结果
25例患者平均核酸转阴时间16天，24例患者好转出院，1例死亡。
4. 讨论
我国已进入老龄化社会，65岁及以上人口为19,064万人，占全国总人数的13.5%。中国老龄人口疫苗接种率虽高，但老年人群感染重症新冠机率极高，严重危害老龄人群的生命健康，急需有效的治疗方案。奈玛特韦/利托那韦作为治疗新冠感染的一种新型小分子药，研究表明，对具有重症高危因素(高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等)的患者，相较于安慰剂组其预防重症的有效性高达89% [6] ，能够有效降低高危人群的重症发生率 [7] 。然而，尚缺乏奈玛特韦/利托那韦在中国高龄人群感染新冠的临床数据。因此，我们分析了奈玛特韦/利托那韦在高龄轻型、中型新冠感染患者中的安全性及疗效，为新冠感染治疗提供理论临床依据。
3C-样蛋白酶在新冠病毒复制的过程中起着重要的作用，奈玛特韦是一种新冠病毒3C-样蛋白酶的拟肽类抑制剂，抑制3C-样蛋白酶从而阻止病毒复制，其与CYP3A4强效抑制剂利托那韦联用 [8] [9] ，减缓了奈玛特韦的代谢，提高血浆浓度，更好地发挥了抗病毒作用 [10] [11] 。研究表明，奈玛特韦/利托那韦对降低患者住院率和死亡率方面有效，并将死亡率或住院率降低约67% [12] [13] 。
25例患者研究结果显示，① 奈玛特韦/利托那韦能够明显改善高龄患者临床症状。发热、咳嗽、咳痰是患者感染新冠的最初症状，经过治疗后症状均好转。② 实验室检查结果。有研究表明IL-6、CRP水平与疾病严重程度进展性有显著相关性 [14] [15] ，本研究治疗后IL-6、CRP水平显著降低，提示炎症的改善，与文献报道一致。NT-pro-BNP治疗后较前有所下降，提示心衰较前有所改善。氧分压治疗后有所提升，提示通气功能较前有所改善。
新型冠状病毒感染胸部典型CT示肺部磨玻璃影，双肺渗出增多，严重是出现“白肺”。所有患者治疗前胸部CT均存在病毒性肺炎征象(轻型18例，中型7例)，使用奈玛特韦/利托那韦后复查胸部CT多数较前有所吸收。
有研究表明，从诊断新冠到核酸转阴时间中位持续时间为11天 [16] 。随着年龄增加、白蛋白水平降低(小于35.8 g/L)，病毒核酸转阴所需时间越长 [17] [18] 。本研究中平均核酸转阴时间为16日，可能与本研究对象为老年人群，与高龄、白蛋白水平低、机体免疫力低以及起始用药时间延迟有关。
奈玛特韦/利托那韦的不良反应包括：腹泻、味觉倒错、消化不良、胃食管反流病、呕吐、肌痛、头晕、ALT及AST升高。本研究中所有患者均未出现严重药物不良反应，主要不良反应集中在消化道，表现为：腹部不适、食欲减退、恶心、呕吐，考虑是本研究人群是高龄患者，其胃肠道功能随着年龄的增长逐步减退，不能耐受药物对胃肠道的刺激所致。使用奈玛特韦/利托那韦后，所有病例中，24人均好转出院，仅1例患者于核酸转阴后5日因急性冠脉综合征合并心功能不全死亡。进一步证实了其疗效，降低了死亡率，预后良好。
5. 结论
本研究中在高龄患者服用奈玛特韦/利托那韦后，临床症状得以改善，且未出现严重不良事件，证实奈玛特韦/利托那韦对于高龄患者有安全性和有效性。但本研究也存在一定局限性，样本量较小，无随机对照组，在以后的临床实践中，需不断扩大样本，进一步评估奈玛特韦/利托那韦在高龄患者中的安全性和有效性。
基金项目
陕西省自然科学基础研究计划面上项目(2022JM-586)。
NOTES
*通讯作者。