中西医治疗年龄相关性黄斑变性临床研究进展

Advances in Clinical Research on the Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Traditional Chinese and Western Medicine

摘要: 目的：从文献分析中西医治疗年龄相关性黄斑变性的临床疗效情况，提供临床运用的科学依据。方法：查阅近十年中西医治疗年龄相关性黄斑变性的相关文献并进行归纳、比较和分析。结果：中西医治疗年龄相关性黄斑变性方法丰富，疗效不一。结论：中药联合抗VEGF治疗是年龄相关性黄斑变性患者常选用的疗效突出的治疗方法。

Abstract: Objective: To analyze the clinical efficacy of traditional Chinese and Western medicine in the treat-ment of age-related macular degeneration from literature, and to provide scientific basis for clinical application. Methods: The literature on the treatment of age-related macular degeneration by tra-ditional Chinese and Western medicine in the past ten years was reviewed, summarized, compared and analyzed. Results: Traditional Chinese and Western medicine in the treatment of age- related macular degeneration has abundant methods and different curative effects. Conclusion: Traditional Chinese medicine combined with anti-VEGF therapy is a treatment method with outstanding effica-cy in patients with age-related macular degeneration.

1. 引言

年龄相关性黄斑变性(Age-related Macular Degeneration, AMD)，也称为老年性黄斑变性，是一种迟发性、进展性变性疾病，是严重威胁老年人视功能的主要眼底疾病之一 [1] 。AMD引起的失明占失明总数的8.7%，居发达国家首位 [2] 。按2000年的统计，我国65岁以上的人群发病率为7%，70岁以上者为17%，与国外相似。有研究预测到2040年，全球患AMD人数将增加到2.88亿 [3] 。全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)2019数据库所评估的204个国家和地区中，中国AMD患病率居第14位，高于全球大多数国家；1990年至2019年间AMD患病率年变化百分比(3.08%)高于世界上绝大多数国家，仅次于科特迪瓦(4.67%)、北马里亚纳群岛(4.54%)、阿尔巴尼亚(3.43%)、日本(3.13%) [4] 。近30年间，随着我国经济发展和人口老龄化，中国AMD疾病负担显著上升，居全球前列，且与社会发展程度呈正相关，给中国带来沉重的疾病负担 [4] 。因此解决提高AMD治疗质量是我国迫切需要解决的医学问题。故现将近10年来中西医治疗AMD的研究做一综述。

2. 西医对AMD的认识

2.1. AMD的病因和发病机制

西医对于AMD的病因研究尚不十分明确，通常认为年龄是最大的风险因素 [5] [6] ，其他还包括家族遗传性、吸烟、高血压、高脂饮食、强紫外线暴露等 [7] 。Arce-Sánchez L等认为AMD家族史是AMD发病的危险因素 [8] 。黄子杨等发现在遗传因素方面，补体基因(补体因子H、补体因子I等)的变异体与AMD进展为晚期有关 [9] 。于亚波等认为高血压是老年性黄斑变性的危险因素 [10] 。许丽娇等发现高同型半胱氨酸是AMD形成的关键因素 [11] 。邵明希等研究发现外周血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A水平升高与AMD发病存在相关性 [12] 。石磊等认为紫外线B照射通过诱导视网膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium, RPE)细胞死亡、损害RPE细胞自噬能力增加变性，从而导致AMD的发生 [13] 。

现代研究认为AMD的发病机制主要包括基因突变、RPE衰老机制、过氧化损伤机制、血管内皮生长因子、血液动力改变学说、炎症免疫学说 [14] 。雷敏等还提出铁缺失与AMD发病密切相关 [15] 。

2.2. 现代医学对AMD的治疗

AMD常应用激光治疗、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy, TTT)、口服抗氧化剂(维生素C、维生素E、Zn、叶黄素、玉米黄质)、抗血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)治疗、光动力疗法(photodynamictherapy, PDT)、手术治疗(视网膜下新生血管膜切除，黄斑转位等)。

2.2.1. 激光治疗

激光治疗是最早应用于AMD的治疗，其通过封闭脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)，进而控制AMD的发展。但此法不能用于中心凹，且还有损伤视网膜神经感觉层、Bruch膜破裂、RPE膜撕裂等风险。但也有研究认为激光治疗对AMD进展没有积极影响，因此不推荐单纯采用传统激光治疗任何阶段AMD [16] 。

2.2.2. 经瞳孔温热疗法(TTT)

TTT采用波长810 nm、低强度、大光斑、长曝光时间的半导体红外激光经瞳孔照射病变区，脉冲激光的热能输送到脉络膜和RPE层，达到封闭CNV的目的。因其具有高组织穿透性，不易被眼组织屈光介质吸收，多用于AMD的治疗，临床效果显著 [17] - [22] 。徐媛等将64例AMD患者均分为AB两组，A组单纯利用经TTT的治疗方式，B组应用TTT联合中药制剂。B组患者用药后的总的有效率(百分率)为90.63%，复发率为6.25%。相比较A组的患者，B组在改善患者眼部黄斑样变性以及提高患者视力的效果更为显著，两组组患者对比差异具有统计学意义(P < 0.05) [23] 。陈冬雪将年龄相关性黄斑变性渗出型患者28例30只眼，采用中药联合TTT治疗，结果总有效率为96.8%，无效3.2% [24] 。栾春生等研究发现TTT可有效的封闭黄斑变性的CNV，使其缩小甚至萎缩，激光能量110~125/mm是TTT治疗较为合适的能量 [25] 。

2.2.3. 口服营养补充剂(抗氧化性维生素、类胡萝卜素、矿物质和脂肪酸)

合理运用营养补充剂(抗氧化性维生素、类胡萝卜素、矿物质和脂肪酸)可有效降低中期AMD发展为晚期AMD的风险 [26] 。抗氧化性维生素主要包括维生素C、维生素E、叶酸和维生素B12。伟伟等认为维生素C可降低细胞内活性氧水平，减少视网膜色素上皮细胞-19细胞的凋亡，起到抗氧化损伤保护作用，进而有效治疗AMD [27] 。维生素E抗氧化作用极强，可清除脂质过氧化链式反应中产生的自由基，因此其缺乏会导致脂褐素的堆积、视网膜损伤和光感受器丧失 [28] [29] 。类胡萝卜素可以减少氧化应激诱导物，清除自由基，延缓AMD进展。补充类胡萝卜素如玉米黄质和叶黄素可以增加黄斑色素的光密度，提高光应力恢复、眩光耐受性和对比度敏感性等视觉性能 [30] [31] 。

2.2.4. 抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗

抗VEGF药物能够抑制VEGF，减少CNV生成 [32] 。目前在我国广泛使用的抗VEGF药物主要包括雷珠单抗、阿柏西普及康柏西普 [33] 。许晶晶等研究发现多数患者在抗VEGF治疗1年内可维持视力，但5年以上维持效果不佳。早期诊治及增加注射频率是未来改善AMD预后的研究方向 [34] 。长期使用抗VEGF药物治疗，会使黄斑区发生萎缩，也会影响RPE功能 [35] [36] 。

2.2.5. 光动力疗法(PDT)

PDT是通过静脉注射光敏剂发生光化学作用，损伤细胞，破坏CNV使其闭塞。其优势在于选择性的破坏CNV组织，减小周围视网膜的损伤。卢振晶将76例AMD患者随机分为激光组和PDT组。激光组采用激光治疗，PDT组实施PDT治疗。干预后PDT组黄斑脉络膜新生血管渗漏面积、黄斑脉络膜新生血管复合体厚度、矫正视力均优于激光组 [37] ，但PDT也存在不能根除病因、治疗范围有限、需反复治疗等缺陷 [38] 。

2.2.6. 手术治疗(视网膜下新生血管膜切除，黄斑转位等)

手术治疗AMD主要包括新生血管切除和黄斑转位术。手术治疗均有一定疗效，但新生血管切除术具有分离血管时易出血、危险性高、并发症多等缺点 [39] 。黄斑转位术也存在手术难度大、术后效果差、并发症多等劣势 [40] 。故临床比较少应用该法。

3. 中医对AMD的认识

3.1. AMD的病因病机

中医古籍没有直接提及年龄相关性黄斑变性，临床上根据其症状将本病归属于中医“视直如曲”“视瞻昏渺”“视瞻有色”“视惑”“暴盲”等病的范畴。《证治准绳》曾载“若人五十以外而目昏者，虽治不复光明，其时犹月之过望，天真日衰，自然目光渐衰”。《审视瑶函》云“此症谓自内外别无症候，但自视昏眇蒙昧不清也”。《目经大成·视惑》载：“此目人看无病，但自视物色颠倒紊乱，失却本来面目，如视正为邪、视定为动、赤为白、小为大、一为二之类” [41] 。

神老、血少、元气弱、元精亏虚多为AMD病因。AMD初期以脾虚为主，中后期表现痰湿、肝郁、血瘀等实证，本质为虚，整体看来为本虚标实之证。该病病位在“脾”、“肾”、“肝”，病机为“脾虚”、“肾虚”、“肝郁”、及病理产物“痰湿”、“血瘀”。具体病机分析如下：(1) 年老、脏衰→“脾气虚”→① 脾运化无能、气血津液化生不足；② “肾虚”→主水↓藏精↓→水湿、痰湿潴留→玻璃膜疣。(2) “肝”→① 肝藏血不足→不能荣目；② 肝气不调→肝郁→郁久→化火伤络。(3) ①“痰湿”→郁久→化火伤络；② “脾虚”→不能统血→血不循常道→溢于络外→“瘀”→痰瘀互结。辨证分型为脾虚湿困证、阴虚火旺证、痰瘀互结证、气血亏虚证、肝肾阴虚证。庄曾渊研究员基于精、气、血、津液与玄府的关系，从玄府学说立论辨治AMD，将其分为以下四种证型：(1) 精气亏损：肾精亏虚，玄府失养，衰竭自闭，精气不能上荣于目而视迷。(2) 气液失调：玄府郁闭，气化不利，水湿内停。(3) 络伤血溢：玄府郁闭日久化热，热灼脉络，血溢络外。(4) 痰瘀互结：玄府失养，衰竭自闭，气血津液运行障碍，水停成痰，血溢为瘀，痰瘀互结 [42] [43] [44] 。

3.2. 中医治疗AMD

3.2.1. 中药疗法

王燕等研究发现中医药治疗AMD使用较多的药物为茯苓、枸杞子、当归等，药物以补虚、清热、止血类为主，性多温，味多甘苦，归经多为肝经、肾经和脾经，使用药对较高频率的为茯苓–白术，其中“菟丝子–熟地黄–枸杞子–车前子”为最核心组合，治法以健脾利水渗湿、补脾益肾、填精明目、行气补血活血、凉血化瘀止血、消痞散结、散瘀止血为主 [45] 。刘聪燕等研究发现认为应用中药治疗AMD很大程度是中药活性成分通过协同调控多个途径发挥抗氧化应激、抗炎、抗血管生成、抗细胞衰老、抗细胞凋亡、改善细胞自噬功能障碍、恢复线粒体功能、保护视网膜神经等作用，进而治疗AMD [46] 。周莉等随机26例(42只眼)湿性AMD患者分组，给予凉血化瘀方治疗，治疗1月。治疗后6月患者黄斑区视网膜厚度基线、黄斑区总容积基线均低于治疗前，与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，由此证明凉血化瘀方治疗湿性AMD患者能改善视力，延缓病情发展 [47] 。李盼盼随机128例湿性AMD患者分组，对照组使用PDT联合综合干预治疗，观察组在对照组基础上联合使用益气复明汤治疗，治疗并干预2个月。治疗后2组患者的自由基、丙二醛、白细胞介素-6等指标均下降，眼花头晕、目涩耳鸣、口干咽燥、腰膝酸软症状减轻，且观察组低于对照组，因此得出益气复明汤联合综合干预可有效减轻AMD患者临床症状，抑制氧化应激，减轻机体炎症反应 [48] 。

3.2.2. 针灸治疗

何旭聪等研究发现针刺治疗能有效提高AMD患者血浆黄体素浓度，提高AMD患者的视觉相关生活质量 [49] 。马惠芳教授基于阳气和经络体系学术观点提出“振阳气，补肝肾，养脾胃”的治疗原则；治疗取穴上重用睛明，配伍腹募四穴(中脘、关元、双侧天枢)与眼病经验组穴(睛明–百会–足临泣)，手法上以输刺、分刺、远道刺为主，均在临床取得了较好的效果 [50] 。

3.2.3. 中成药治疗

中成药治疗AMD具有较好的疗效，能有效减少抗VEGF注射次数，降低治疗成本。临床上应用较多的止血祛瘀明目片、和血明目片常用于治疗阴虚血热型湿性AMD，复方血栓通胶囊治疗气阴两虚型湿性AMD [51] 。

3.2.4. 中药联合抗VEGF治疗

中药联合抗VEGF治疗可改善最佳矫正视力，降低黄斑中心凹厚度，其中以生蒲黄汤效果为佳 [52] [53] [54] 。蔡航波等随机90例湿性AMD患者分组，对照组予玻璃体腔内注射康柏西普，治疗组在减少康柏西普注射的次数的基础上，联合口服升清降浊明目汤、针刺疗法和穴位注射。结果治疗组的治疗总有效率高于对照组，且治疗组治疗后的脉络膜厚度薄于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05) [55] 。葛蓁等随机60例湿性AMD患者分组，对照组30例30眼给予康柏西普玻璃体腔注射，观察组30例30眼予康柏西普玻璃体腔注射联合口服四物五子汤。治疗3月后，两组患者最佳矫正视力、眼底出血及渗出、视网膜神经上皮层厚度较治疗前均得到改善(P < 0.05)，且观察组优于对照组(P < 0.05)。两组血清VEGF、转化生长因子-β1、炎症因子均降低(P < 0.001)，且观察组患者显著低于对照组(P < 0.05)。观察组总有效率明显优于对照组(P = 0.037)。由此得出四物五子汤联合玻璃体腔注射康柏西普治疗能降低血清VEGF、转化生长因子-β1及炎症因子水平，改善湿性AMD患者症状 [56] 。于磊等随机80例湿性AMD患者分组，观察组予康柏西普注射液玻璃体腔注射联合凉血化瘀方口服，对照组仅予康柏西普注射液玻璃体腔注射，两组每个月注射1次，连续注射3次。最后得出湿性AMD应用康柏西普注射液玻璃体腔注射联合凉血化瘀方可以提高视力，降低视网膜中心厚度，减少康柏西普注射液注射次数 [57] 。

4. 讨论

综上，中西医治疗年龄相关性黄斑变性方法丰富多样，目前应用较多的为抗VEGF治疗，其临床效果明显，但其同时存在术后并发症等风险，长期治疗效果不稳定。近年来，中药联合抗VEGF治疗AMD被广泛应用，甚至早期AMD或视力下降不甚的患者选择单纯中药治疗，多项研究发现中药治疗具有效果稳定、无副作用及经济实惠等优势。临床上存在临床疗效评价标准缺乏统一性、观察周期较短、缺乏后期随访及治疗后复发率相关研究。因此应规范临床疗效评价标准，尽量以量表化、数字化来客观显现实验结果。同时加强术后随访，以提高科学性，从而更好地指导临床。