血清淀粉样蛋白A在呼吸系统疾病中的临床应用

The Clinical Use of Serum Amyloid A in Respiratory Diseases

摘要: 血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A, SAA)是由肝脏产生的一组多肽脂蛋白，当机体受到炎性刺激并发生炎症反应时可迅速升高。对于新型冠状病毒肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、间质性肺疾病、肺结核、肺癌等呼吸系统疾病的早期诊断、指导治疗、疗效评估有重要的意义。现就SAA在呼吸系统疾病中的临床应用价值方面作一综述。

Abstract: Serum amyloid A (serum amyloid A, SAA) is a group of polypeptide lipoproteins produced by the liver, which can be rapidly increased when the body receives inflammatory stimulation and devel-ops an inflammatory reaction. It is of great significance for the early diagnosis, guiding treatment and efficacy evaluation of respiratory diseases such as COVID-19, acute aggravation of chronic ob-structive pulmonary disease, interstitial lung disease, tuberculosis and lung cancer. The clinical ap-plication value of SAA in respiratory diseases is reviewed.

1. 引言

空气污染、高吸烟率、人口老龄化和新的耐药性病原体的出现等挑战使呼吸系统疾病的预防和治疗变得越来越困难，严重影响人民群众的健康与生命，其发病率高、致死率高，疾病所致的经济负担巨大 [1] [2] 。因此对于呼吸系统疾病的早期诊断尤为重要。血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A, SAA)在疾病的早期阶段，它可能会急剧上升，而在恢复阶段又会急剧下降。作为一个新型急性期反应蛋白，SAA得到越来越多的关注。现就SAA在呼吸疾病中的临床应用价值方面作一综述。

2. SAA的功能

SAA具有多效功能活性，作为高度异构的脂蛋白家族蛋白之一 [3] ，当人体受到炎症刺激并出现急性炎症反应时，单核巨噬细胞会被激活并释放出大量的炎症因子，刺激肝脏成纤维细胞和巨噬细胞合成SAA，在体内发挥着重要作用 [4] 。就目前的研究，SAA具有多种功能：如通过白细胞的募集参与先天免疫应答 [5] ；促进中性粒细胞和单核细胞生存的能力、在体外调节巨噬细胞极化 [5] ；抑制抗体产生、刺激血小板凝集和诱导胶原形成 [6] ；在炎症过程中持续调节高密度脂蛋白组成、循环胆固醇以修复损伤 [6] ；监测肿瘤的发展和进展、抑制脂多糖诱导的炎症反应 [7] ，调节主动脉基质金属蛋白酶-2活性 [8] 等。

3. SAA在呼吸系统疾病中的应用

3.1. SAA与新型冠状病毒肺炎

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)患者最初的症状通常是发烧、恶心等非特异性症状，严重者可发展为急性呼吸衰竭综合症、脓毒性休克、无法纠正的代谢性酸中毒和出血性凝血障碍，导致多器官衰竭。因此迫切需要快速可靠的风险分层工具和敏感的预后指标，以便及时进行疾病监测和有效干预，以降低发病率和死亡率。COVID-19病程中可能存在细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome, CSS)，SAA水平的立即上升反映了急性期反应的存在，并预示了细胞因子风暴的开始，致使有害后果的可能性增加 [9] 。SAA可通过增强炎症因子的活性，促进凝血级联 [10] ，这可能与COVID-19患者凝血功能障碍有关。SAA反映了肺纤维化发生的过程 [11] ，SAA水平可能反应COVID-19患者预后。一项 [12] 研究表明 [12] ，SAA水平对入院疾病严重程度和生存结局的综合预测概率为0.852%，有学者证明 [13] ，非幸存者组的SAA水平显着高于幸存者组，中位值为74 mg/dL与48.75 mg/dL (P < 0.01)。提示SAA可预测COVID-19的严重程度，并可以区分危重症患者和轻度患者。另一项研究表明 [14] ，SAA比CRP更准确地反映COVID-19患者的康复情况。使用ROC曲线分析SAA在预测COVID-19预后方面的效率，SAA的AUC为0.923，证实了较高的预测效率。SAA的最佳临界点为27.7 mg/l，其灵敏度为84.4%，特异性为90.3%，表明该临界点可用于鉴别患者是否已康复并达到出院标准。由此可见，SAA被认为是疾病进展和严重程度的潜在生物标志物，对于COVID-19的早期诊断、进展评估以及预后具有重要意义。

3.2. SAA与慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的特征是持续的呼吸道症状和气流受限，严重危害人类身体健康。COPD患者恶化的重要因素为全身性炎症，因此对炎症的评估就尤为重要 [15] 。在COPD急性加重期，在COPD急性加重期，合并肺炎组的 SAA 水平最高，而在COPD缓解期，无合并肺炎组的SAA水平最低 [16] 。由此可知，患者炎症反应越严重，SAA水平越高。提示，观察患者的血清SAA水平可以及时了解患者肺部感染情况，对临床抗菌药物使用及治疗方案的选择具有重要指导意义。在叶武 [17] 等的研究中，COPD合并吸入性肺炎患者在有效治疗的情况下，SAA浓度呈进行性下降，这表明动态监测SAA血清浓度可以更好地反映患者的治疗效果。同时血清SAA可以预测COPD患者预后及疗效，即COPD合并肺部感染患者入院时血清SAA水平 > 178.19 mg/L，则可提示住院期间死亡风险较大 [18] 。综上所述，血清SAA水平是临床上用于评价COPD加重期患者细菌感染及炎症程度的重要参考指标，它还有助于监测病情的变化，评估用药效果。

3.3. SAA与肺结核

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，病变范围广，病史长，易与多种感染并存。长期的慢性炎症刺激会破坏邻近的肺组织，增加治疗难度和费用。因此，尽早发现合并肺部感染的肺结核患者并尽早治疗至关重要 [19] 。就目前来说，结核病的检测仍然严重依赖于痰涂片、痰培养，结核分枝杆菌培养是诊断的金标准，然而培养时间长，且痰液在一些患者群体中很难获得，也不能反应肺外结核的感染。而结核菌素皮肤试验(Tuberculin skin test, TST)和γ-干扰素释放试验(Interferon-Gamma Release Assay, IGRA)仅能反应机体处于潜伏结核感染状态，对肺结核的活动性判断价值有限 [20] 。因此，迫切需要开发一种快速、准确的诊断方法来有效治疗和控制结核病。有研究显示 [21] ，SAA诊断结核病的敏感性和特异性分别为81%和72%，能够区分活动性结核病和非结核病。SAA在有空腔肺病变的患者中显著高于无空腔肺结核患者；双肺病变患者高于单肺病变患者；痰涂阳高于痰涂阴肺结核患者。在未经过系统治疗结核病患者中显著高于经过系统治疗的结核病患者 [22] 。有研究证实 [23] ，SAA可导致位于细胞内的结核分枝杆菌显着增加，与SAA浓度呈正相关，这意味着高浓度的SAA可能是结核病预后不良的标志。耐多药结核病治疗效果差、死亡率高，监测SAA水平是否下降可以评价耐多药结核病的治疗是否有效，指导耐多药结核患者的药物选择 [24] 。SAA与其它标志物的联合诊断，能提高肺结核的诊断。如SAA、PROZ和C4BPB组成的决策树诊断模型 [22] ，区分结核病患者与健康对照的敏感性和特异性分别为97.06%和95.45%，可快速诊断结核病。

3.4. SAA与肺癌

有一项荟萃分析提示 [25] ：SAA水平与癌症发生风险显著相关，随着癌症分期的严重程度，SAA的浓度增加。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤的平均SAA水平显著高于良性肿瘤；与早期癌症相比，晚期癌症的平均SAA水平异常高；与III期癌症相比，IV期癌症的平均SAA水平明显高于III期。SAA复合物可以作为早期肺癌患者的独立预后标志物，SAA的高水平与较短的生存期相关。SAA可能通过刺激基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的产生来影响肿瘤通过细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的侵袭。此外，SAA可以调节血小板粘附并影响肿瘤细胞与血小板的粘附，这可能有助于肿瘤侵袭 [26] 。SAA在癌症中发挥促炎作用，这可能与SAA激活了除癌细胞外的细胞系和组织中参与调节自噬的一些分子途径有关 [27] ，为肿瘤的治疗提供新思路。肿瘤的治疗时间漫长，成本较高，使用适当的生物标记物来早期识别可能更有助于更好的风险导向治疗的先验选择，从而避免可能无法从免疫治疗获益的患者的早期疾病进展。低SAA预示着良好的生存结果，用于轻松识别最有可能从免疫疗法中获益的患者。基线时SAA“低”的非小细胞肺癌(NSCLC)患者比治疗前SAA较高的NSCLC患者更有可能对免疫治疗产生反应。此外，SAA“低”的患者与SAA“高”的患者相比，无论接受了哪些治疗(免疫治疗或化疗)，其生存期都更长，SAA表达的增加是预后不良的一个指标 [28] 。SAA还可作为预测严重放射性肺炎(Radiation Pneumonia, RP)的辅助标志物 [29] 。SAA和平均肺剂量(Mean lung dose, MLD)联合预测RP的最佳敏感性和特异性分别为88.9%和96.0%。提示对于高SAA患者，应特别注意限制肺照射剂量。由此可见SAA不仅是一种诊断标志物，而且是一种判断预后和发病率、监测治疗效果、预防并发症的有用标志物。

3.5. SAA与间质性肺疾病

间质性肺病 (Interstitial lung diseases, ILD)是一组病因不明的异质性疾病，其特征是肺部进行性纤维化受累。主要包括肺结节病(Pulmonary sarcoidosis, PS)、慢性过敏性肺炎(Chronic hypersensitivity pneumonia, CHP)、特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Pulmonary langerhans cell histiocytosis, PLCH)等。研究表明，SAA是一种很有前途的IPF新生物指标。IPF患者的SAA水平明显高于健康对照组，高水平的SAA也与不良预后相关，SAA的截断值为4057.8 ug/mL，两组的生存率有显著性差异(P = 0.014) [30] 。SAA在区分ILD方面表现出最佳性能，将有助于ILD的临床管理。研究表明 [31] ，SAA浓度在IPF和PS (P < 0.0001)以及IPF和CHP患者(P < 0.0001)中存在显著差异。SAA值为54.147 ng/ml的临界值时，在区分IPF患者和其他组的患者方面，敏感性为80%，特异性为72%。另一项研究表明 [30] ，IPF患者的SAA水平明显高于其他ILD组(P < 0.0001)。IPF患者的SAA水平显著高于PS (P = 0.0017)、CHP (P < 0.0001)和PLCH (P = 0.0439)患者和健康对照组(P = 0.0074)。SAA可用于PS严重程度评估，Els等研究表明 [32] ，未使用药物的纤维化结节病患者中观察到更高水平的SAA。纤维化PS患者的中位SAA水平明显高于未使用药物治疗的非纤维化PS患者(44.4 ug/mL对26.3 ug/mL，P = 0.001)，具有肺纤维化表型的PS患者的SAA水平更高。可见SAA可作为ILD的生物标志物，对其诊断、鉴别诊断及疗效评估有重要意义。

4. 小结与展望

总之，血清淀粉样蛋白A (SAA)在呼吸系统疾病的诊断、严重程度和预后方面发挥着重要作用。作为一种新型的诊断和治疗指标，它可用于指导临床用药、评估疗效并为患者节省时间和金钱。然而，SAA的生物学功能尚未完全阐明，SAA在肺纤维化及其他相关疾病中的作用机制也尚未完全清楚。随着对SAA认识的加深，未来SAA在诊断呼吸系统疾病和预测疗效方面的应用前景将更加广阔。

NOTES

^*通讯作者。