GLP-1RA联合SGLT2抑制剂治疗糖尿病肾病的Meta分析

GLP-1RA Combined with SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetic Kidney Disease: A Meta Analysis

摘要: 目的：运用Meta分析的方法评估GLP-1RA联合SGLT-2i抑制剂治疗糖尿病肾病的有效性和安全性。方法：检索CNKI、万方数据库、VIP、SinoMed、PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、Web of Science中关于GLP-1RA联合SGLT-2i治疗糖尿病肾病的实验性研究，检索时间从各数据库建库至2023年6月25日。主要结局指标包括糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)、估计肾小球滤过率(eGFR)、低血糖发生率。采用RevMan5.4和Stata16.0进行Meta分析。结果：本研究共纳入10篇文献，分析结果显示在有效性方面GLP-1RA联合SGLT-2i与单用GLP-1RA或SGLT-2i相比在降低HbA1c [WMD = −0.506, 95% CI (−0.786, −0.227), P = 0.000]、Scr [WMD = −8.21, 95% CI (−12.55, −3.87), P = 0.000]、BUN [WMD = −1.224, 95% CI (−1.674, −0.774), P = 0.000]、UACR [WMD = −20.94, 95% CI (−32.89, −8.99), P = 0.000]方面具有优势，但在降低eGFR方面联合治疗并不优于单药治疗[WMD = −3.310, 95% CI (−13.073, 6.454), P = 0.506]。亚组分析结果显示当疗程大于3个月时，GLP-1RA联合SGLT-2i降低HbA1C、Scr、BUN的效果与单药相比无明显差异(P_HbA1c = 0.770, P_Scr = 0.735, P_BUN = 0.855)。在安全性方面，GLP-1RA联合SGLT-2i不会增加低血糖的发生风险[OR = 1.818, 95% CI (0.799, 4.139), P = 0.154]。结论：GLP-1RA联合SGLT-2i与单用GLP-1RA或SGLT-2i比较，能有效降低HbA1c、Scr、BUN、UACR水平，且不会增加低血糖发生风险，具有良好的有效性和安全性。

Abstract: Objective: To use Meta analysis method to evaluate the effectiveness and safety of GLP-1RA com-bined with SGLT-2i inhibitors in the treatment of diabetic nephropathy. Methods: Search CNKI, Wanfang Database, VIP, SinoMed, PubMed, Embase, Cochrane Library, Ovid, and Web of Science for experimental studies on GLP-1RA combined with SGLT-2i in the treatment of diabetic nephropathy. The search time was from the establishment of each database to June 25, 2023. The main outcome indicators included glycosylated hemoglobin (HbA1c), serum creatinine (Scr), urea nitrogen (BUN), urinary microalbumin to creatinine ratio (UACR), estiMetad glomerular filtration rate (eGFR), and the incidence of hypoglycemia. RevMan5.4 and Stata16.0 were used for Meta analysis. Results: A total of 10 documents were included in this study, and the analysis results showed that in terms of effectiveness, GLP-1RA combined with SGLT-2i was more effective in reducing HbA1c than GLP-1RA or SGLT-2i alone [WMD = −0.506, 95% CI (−0.786, −0.227), P = 0.000], Scr [WMD = −8.21, 95% CI (−12.55, −3.87), P = 0.000], BUN [WMD = −1.224, 95% CI (−1.674, −0.774), P = 0.000], UACR [WMD = −20.94, 95% CI (−32.89, −8.99), P = 0.000] has advantages, but combination therapy is not better than monotherapy in reducing eGFR [WMD = −3.310, 95% CI (−13.073, 6.454), P = 0.506]. Sub-group analysis results showed that when the treatment course was more than 3 months, the effect of GLP-1RA combined with SGLT-2i in reducing HbA1C, Scr, and BUN was not significantly different from that of single drug (P_HbA1c = 0.770, P_Scr = 0.735, P_BUN = 0.855). In terms of safety, GLP-1RA com-bined with SGLT-2i will not increase the risk of hypoglycemia [OR = 1.818, 95% CI (0.799, 4.139), P = 0.154]. Conclusion: GLP-1RA combined with SGLT-2i can effectively reduce HbA1c, Scr, BUN, and UACR levels compared with GLP-1RA or SGLT-2i alone, without increasing the risk of hypoglycemia, and have good effectiveness and safety.

1. 引言

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病常见的并发症，目前在全球范围内都存在着普遍的流行趋势，主要表现为持续的蛋白尿和进行性肾功能下降，严重影响患者的生活质量和寿命。随着糖尿病的不断增加，DKD在全球范围内的发病率逐年攀升，据估计在接下来的20多年间全球糖尿病的患病人数将从5.37亿增长至7.83亿，患病率预计增加约50% [1] 。在中国，约有21.3%的糖尿病患者伴有慢性肾脏病，其中糖尿病所致慢性肾脏病人数已达0.24亿 [2] 。在DKD的发病过程中，糖代谢紊乱起着关键作用，它与足细胞损伤、肾小球硬化以及肾小管间质纤维化等环节密切相关 [3] [4] [5] 。控制血糖是糖尿病肾病治疗的主要目标，KDIGO指南推荐，糖尿病肾病患者首先起始钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i)治疗，若治疗效果不理想可联合使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA) [6] 。近年来，大量的研究证明了SGLT-2i和GLP-1RA除了降糖作用之外，还具有心肾保护作用，且降糖作用具有互补性，非降糖作用具有叠加性，这意味着当联合使用两药时，降糖护肾效果更加显著。本文运用Meta分析的方法，比较了GLP-1RA联合SGLT-2i治疗DKD的有效性和安全性，旨在为临床用药提供依据。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索

2.1.1. 纳入及排除标准

纳入标准1) 纳入文献的类型为队列研究或病例对照研究、随机对照试验；2) 糖尿病的诊断以WHO (1999年)或者ADA (2022年)为标准，DKD的诊断符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》的诊断标准，且研究人数 > 20人；3) 实验组同时使用GLP-1RA和SGLT-2i，对照组使用GLP-1RA或SGLT-2i；4) 所纳入文献的信息、数据完整或可通过计算获得；5) 观察指标：糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、血清肌酐(serum creatinine, Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿微量白蛋白肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio, UACR)、估计肾小球滤过率(estiMetad glomerular filtration rate, eGFR)、低血糖发生率。

排除标准1) 综述、评价性文章、会议、药理学、机制阐述病例报道、个案报道等文献；2) 动物试验；3) 无法获取全文或数据；4) 重复发表的文章，若当同一研究发表多篇文章时，采用最符合纳入标准的文献。

2.1.2. 文献检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、SinoMed、PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、Web of Science中关于GLP-1RA联合SGLT-2i治疗糖尿病肾病的实验性研究，检索时间从各数据库建库至2023年6月25日，中文检索词包括糖尿病肾病、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、糖尿病肾病。英文检索词包括Diabetic Nephropathy、glucagon like peptide-1 receptor agonist、GLP-1 receptor agonist、Exenatide、Liraglutide、Semaglutide、Sodium Glucose Transporter 2 Inhibitor、SGLT-2 Inhibitor、Dapagliflozin、Empagliflozin、Canagliflozin、Ertugliflozin。

2.2. 数据提取

由2名评价人员根据纳入及排除标准筛选文献并提取相关信息，如果出现意见分歧，第3位评价人员将会协商解决。文献提取的信息包括：第一作者姓名、发表时间、观察人数、疗程、观察组和对照组干预措施、观察的结局指标。

2.3. 偏倚风险评估

纳入研究的方法学质量评价方法根据Cochrane偏倚风险评估工具进行评估，内容包括：1) 随机序列产生(选择性偏倚)；2) 分配隐藏是否实施(选择性偏倚)；3) 研究人员和患者是否实施盲法(实施偏倚)；4) 结局评估中的盲法(测量偏倚)；5) 结果数据的完整性(报告偏倚)；6) 其他的偏倚。分为3个等级：低偏倚风险、高偏倚风险、不确定偏倚风险。

2.4. 统计学方法

采用RevMan5.4和Stata16.0进行Meta分析，使用RevMan5.4绘制文献质量评价图，使用Stata16.0进行数据分析。对于连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)作为统计量，对二分类变量采用比值比(Odds Ratio, OR)作为统计量，并提供95%可信区间(95% CI)。所纳入的文献的异质性采用χ²检验和I²检验来判定，若P ≥ 0.1且I² < 50%时表明各研究间异质性可被接受，使用固定效应模型进行Meta分析；若P < 0.1且I² ≥ 50%，表明研究各研究间存在较高的异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。当各研究间异质性较高进行亚组分析寻找异质性潜在来源，并进行敏感性分析来评估结果的稳定性。

3. 研究结果

3.1. 文献筛检流程及结果

检索共得到文献1160篇，最终纳入研究10篇 [7] - [16] ，1045名受试者参与实验。图1为文献筛选流程图。

Figure 1. Document screening process diagram

图1. 文献筛选流程图

3.2. 纳入研究的基本特征

9篇研究 [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] [15] [16] 实验组联合使用利拉鲁肽和达格列净，1篇研究 [11] 实验组联合使用度拉糖肽和达格列净；7篇研究 [7] [8] [9] [10] [11] [13] [14] 为单组对照，其中5篇研究 [7] [9] [10] [13] [14] 对照组使用利拉鲁肽，2篇研究 [8] [11] 对照组使用达格列净；3篇 [12] [15] [16] 研究为双组对照，对照组分别使用利拉鲁肽、达格列净。纳入文献特征见表1。

3.3. 纳入文献的质量评价

采用RevMan5.4对纳入文献进行质量评价，所纳入的文献中有7篇采用随机数字表随机分组，2篇未使用随机分组方法，1篇未提及分组方法。10篇文献均未提及分配隐藏方法、盲法及其他偏倚。10篇文章献均报道了预先设定的结局指标，且不存在报道偏倚。文献质量评价见图2。

Table 1. Incorporating basic characteristics of literature

表1. 纳入文献基本特征

Figure 2. Bias risk map of included literature

图2. 纳入文献偏倚风险图

3.4. Meta分析结果

3.4.1. HbA1c (%)

所纳入的10篇文献中，8篇文献共11个效应量报道了HbA1c治疗前后的变化，纳入了787名患者。对纳入数据进行合并分析，各研究间存在显著的异质性(P = 0.000, I² = 74.2%)，选用随机效应模型，结果显示GLP-1RA联合SGLT-2i治疗在降低HbA1C方面优于单用GLP-1RA或SGLT-2i [WMD = −0.506，95% CI (−0.786, −0.227), P = 0.000]，差异有统计学意义，结果如图3所示。

3.4.2. Scr (μmol/L)

所纳入的10篇文献中，6篇文献共7个效应量报道了Scr治疗前后的变化，纳入了635名患者。对纳入数据进行合并分析，各研究间存在显著的异质性(P = 0.000, I² = 88.2%)，使用随机效应模型合并统计量，结果显示GLP-1RA联合SGLT-2i治疗在降低Scr方面优于单用GLP-1RA或SGLT-2i [WMD = −8.21, 95% CI (−12.55, −3.87), P = 0.000]，差异有统计学意义，结果如图4所示。

3.4.3. BUN (mmol/L)

所纳入的10篇文献中，6篇文献报道了BUN治疗前后的变化，纳入了670名患者。对纳入数据进行合并分析，各研究间存在显著的异质性(P = 0.000, I² = 92.6%)，使用随机效应模型，结果显示GLP-1RA联合SGLT-2i治疗在降低BUN方面优于单用GLP-1RA或SGLT-2i [WMD = −1.224, 95% CI (−1.674, −0.774), P = 0.000]，差异有统计学意义，结果如图5所示。

3.4.4. UACR (mg/g)

所纳入的10篇文献中，5篇文献共7个效应量报道了UACR治疗前后的变化，其中1篇文献涉及2个效应量，UACR对照组治疗后数值呈明显偏态分布，无法转换为均数 ± 标准差，故舍弃该文献所涉及的2个效应量，总共纳入了526名患者。对纳入数据进行合并分析，各研究间异质性显著(P = 0.000, I² = 86.8%)，随机效应模型结果显示GLP-1RA联合SGLT-2i治疗在降低UACR方面优于单用GLP-1RA或SGLT-2i [WMD = −20.94, 95% CI (−32.89, −8.99), P = 0.000]，差异有统计学意义，结果如图6所示。

Figure 3. Forest plots of changes in HbA1c levels in the two groups

图3. 两组HbA1c水平变化森林图

Figure 4. Forest plots of Scr level changes in the two groups

图4. 两组Scr水平变化森林图

Figure 5. Forest plots of BUN level changes in the two groups

图5. 两组BUN水平变化森林图

Figure 6. Forest plots of UACR level changes in the two groups

图6. 两组UACR水平变化森林图

3.4.5. eGFR (mL/min/1.73 m²)

所纳入的10篇文献中，3篇文献共4个效应量报道了eGFR治疗前后的变化，纳入了306名患者。各研究间异质性显著(P = 0.000, I² = 87.4%)，使用随机效应模型对纳入数据进行合并分析，结果显示GLP-1RA联合SGLT-2i治疗在降低eGFR方面不优于单用GLP-1RA或SGLT-2i [WMD = −3.310, 95% CI (−13.073, 6.454), P = 0.506]，差异无统计学意义，如图7所示。

3.4.6. 低血糖发生率

所纳入的10篇文献中，6篇文献报道了低血糖发生情况。各研究间无异质性(P = 0.505, I² = 0)，使用固定效应模型对纳入数据进行合并分析，结果显示在低血糖发生率方面GLP-1RA联合SGLT-2i并不高于单用GLP-1RA或SGLT-2i [OR = 1.818, 95% CI (0.799，4.139), P = 0.154]，如图8所示。

3.4.7. 亚组分析

在评估有效性方面所纳入的文献之间均存在显著的异质性：HbA1c (I² = 74.2%)，Scr (I² = 88.2%)，BUN (I² = 92.6%)，UACR (I² = 86.8%)，eGFR (I² = 87.4%)，因此进行亚组分析以寻找潜在的异质性来源，亚组分析结果如图2所示。对HbA1c从基线水平、疗程、是否使用其他降糖药物方面进行亚组分析，各组异质性未降低，未找到异质性来源，但却发现在疗程 > 3个月亚组及未使用其他降糖药物亚组中，GLP-1RA联合SGLT-2i降低HbA1C并不优于单用GLP-1RA或SGLT-2i。对Scr、BUN从基线水平、疗程、是否使用其他降糖药物、是否使用肾素–血管紧张素–醛固酮系统抑制剂(Renin angiotensin Aldosterone system inhibitor, RAASi)方面进行亚组分析，也未能明确异质性来源，但在疗程 > 3个月亚组中，GLP-1RA联合SGLT-2i降低Scr、BUN效果与单用GLP-1RA或SGLT-2i无差别。对UACR从疗程、是否使用其他降糖药物、是否使用RASSi方面进行亚组分析，同样也未找到异质性来源。对eGFR从基线水平、疗程、是否使用RASSi方面进行亚组分析，也未能找到异质性来源(表2)。

Figure 7. Forest plots of eGFR level changes in the two groups

图7. 两组eGFR水平变化森林图

Figure 8. Forest plots comparing the incidence of hypoglycemia between the two groups

图8. 两组低血糖发生率比较森林图

Table 2. Results of subgroup analysis of HbA1C, Scr, BUN, UACR and eGFR

表2. HbA1C、Scr、BUN、UACR、eGFR亚组分析结果

3.4.8. 敏感性分析

敏感性分析主要用来评价Meta分析结果是否可靠，在本Meta分析中对有效性指标(HbA1C, Scr, BUN, UACR, eGFR)进行敏感性分析，通过逐一剔除文献法来验证结果的可靠性。敏感性分析结果显示，在去除逐一剔除某个研究后，总效应量并未发生显著变化，仍保持在95%可信区间内，说明此次Meta分析结果稳定、可靠。

4. 讨论

DKD是导致肾衰竭的主要原因之一，病变可累及肾小球、肾小管、肾间质和肾血管等。DKD的发生机制较为复杂，包括葡萄糖代谢紊乱、过度糖基化、糖基化终末产物的积累、血流动力学障碍、大量蛋白尿对肾小管的损伤、高尿酸导致的肾纤维化等，这些代谢因素又具备促炎、促纤维化、促氧化作用，从而促进糖尿病肾病的发生发展 [17] 。DKD不能逆转，主要治疗目标是控制血糖、控制血压、调节血脂、降低尿蛋白、控制尿酸等，从而延缓终末期肾病发生 [18] 。

GLP-1RA是一种新型降糖药物，其降糖机制为激活GLP-1来增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，它还可以抑制食欲、延缓胃排空，因而还具有减轻体重的作用；此外，GLP-1RA可以发挥抗炎、抗氧化、抗纤维化作用来减少尿蛋白和延缓肾小球硬化 [19] ；GLP-1RA还可以调节肾脏出入球小动脉的收缩、促进尿钠排泄来改善肾小球高滤过、降低蛋白尿及降低血压 [20] [21] 。SGLT-2i是一种不依赖于胰岛素的新型降糖药物，通过抑制肾脏近曲小管中的SGLT-2减少葡萄糖和钠的吸收、促进尿糖尿钠排泄 [22] ；另外，SGLT-2i可以减少尿蛋白、抑制RAAS激活、利钠利尿以及增加尿酸排泄从而恢复肾脏血流动力学、改善肾脏高滤、降低血压和尿酸 [21] [23] [24] ；最后，SGLT-2i通过调节多种分子机制降低肾小管负荷及间质缺氧，发挥抗炎、抗氧化、抗纤维化作用 [25] [26] [27] 。由Meta分析比较了GLP-1RA、SGLT-2i两药对2型糖尿病患者肾脏结局的影响，结果显示GLP-1RA和SGLT-2i均可降低2型糖尿病患者终末期肾病风险，但两者降低肾脏结局的途径不相同，GLP-1RA主要在降低蛋白尿方面有优势，而SGLT-2i则是显著延缓了eGFR的持续下降 [28] ，因此两药联合治疗DKD可使患者有更大的获益。

本研究结果显示，在有效性方面GLP-1RA联合SGLT-2i在降低HbA1C、Scr、BUN、UACR方面均优于单独使用GLP-1RA或SGLT-2i；但在降低eGFR方面，两药联合并不优于单用GLP-1RA或SGLT-2i。LEADER实验的亚组研究显示，在伴有大量白蛋白尿或eGFR在30~60 ml/min/1.73m²的受试者中，利拉鲁肽对eGFR的影响较大 [29] ；在AWARD-7实验中，度拉糖肽在伴有大量蛋白尿的患者中，降低eGFR的幅度较为显著，但在不伴有蛋白尿的患者中，eGFR的降幅较小 [30] 。在评估eGFR的三项研究中 [8] [11] [16] ，受试者的基线eGFR > 80 ml/min/1.73m²，故GLP-1RA可能未能发挥较大的作用。此外在本研究的亚组分析中发现，当疗程大于3个月时，GLP-1RA联合SGLT-2i降低HbA1C、SCr、BUN的效果与单药相比无明显差异(P_HbA1C = 0.770, P_Scr = 0.735, P_BUN = 0.855)。在安全性方面，GLP-1RA联合SGLT-2i不会增加低血糖风险，具有良好的安全性。

本文通过Meta分析方法，证明了GLP-1RA联合SGLT-2i能在降低HbA1c、Scr、BUN、UACR水平方面优于单用GLP-1RA或SGLT-2i，对于单药治疗效果不理想及耐受的患者用药，将会提供新的选择。本研究存在一定的局限性，所纳入的文献均为前瞻性或回顾性研究，纳入文献存在偏倚，且均未描述有无实施盲法，此外纳入研究的疗程不一致，尚缺乏大样本、高质量、多中心的RCT。

参考文献

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]