阴道上皮内瘤变治疗进展

Advances in the Treatment of Vaginal In-traepithelial Neoplasia

摘要: 阴道上皮内瘤变(VaIN)是一种罕见的相关的浸润前病变。根据2012年修订的下肛门生殖器鳞状上皮术语，它现在被分类为“低度VaIN”(LG-VaIN)或阴道LSIL和“高度VaIN”(HG-VaIN)或阴道HSIL。近年来，阴道细胞学、病毒学和阴道镜检查等筛查手段应用的愈加广泛，阴道残端VaIN的检出率也逐渐增高。虽然有许多治疗模式，如期待治疗，激光消融，切除方式，近距离放射治疗和局部治疗等，但VaIN的管理仍然存在争议。本综述的主要目标是描述VaIN的治疗进展。

Abstract: Vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN) is a rare associated pre-invasive lesion. It is now catego-rized as “low-grade VaIN” (LG-VaIN) or vaginal LSIL and “high-grade VaIN” (HG-VaIN) or vaginal HSIL according to the 2012 revision of the terminology for lower genitourinary squamous epithelium. In recent years, screening tools such as vaginal cytology, virology and colposcopy have become more widely used, and the detection rate of vaginal stump VaIN has gradually increased. Although there are many treatment modalities such as expectant therapy, laser ablation, excisional modalities, brachytherapy and localized therapy, the management of VaIN remains controversial. The main objective of this review is to describe the advances in the treatment of VaIN.

1. 引言

阴道上皮内瘤变(VaIN)是一种在女性下生殖器官的罕见癌前病变。一项国际研究估计阴道上皮内瘤变(VaIN)的发病率为0.2~2/1000万，占所有下生殖道上皮瘤变病例的0.4% [1] 。与其他HPV相关的生殖器癌前病变(如宫颈上皮内瘤变(CIN)或外阴上皮内瘤变(VIN))相比，VaIN明显不常见 [2] 。在更新的WHO 2014分类中，VaIN (Vaginal intraepithelial neoplasia)病变被分级为阴道低度鳞状上皮内病变(阴道LSIL)和阴道高度鳞状上皮内病变(阴道HSIL)，其中LSIL (low gradesquamous intraepithelial lesion)包括VaIN 1，HSIL (high grade squamousintraepithelial lesion)包括VaIN 2和VaIN 3 [3] 。在过去的几十年里，由于对疾病认识的提高以及细胞学筛查和阴道镜检查的扩大，阴道上皮内瘤变的诊断一直在稳步增加 [4] 。VaIN是下生殖道上皮疾病的重要组成部分。在重视宫颈病变的诊断和治疗的同时，应重视VaIN。据报道，在因宫颈上皮内瘤变(CIN)治疗而接受子宫切除术的患者中，1%~7%的患者在术后数月或数年发生阴道上皮内瘤变 [5] [6] 。

VaIN的管理仍然存在争议。科学文献报告阴道LSIL自发消退超过50%，VaIN 2和3被认为是癌前病变，VaIN 3在大约11%~13%的病例中具有相对高的进展为癌的风险 [3] 。虽然有许多治疗模式，如期待治疗，激光消融，切除方式，近距离放射治疗和局部治疗，提供积极治疗的决定提出了困难的问题，因此，本综述的主要目标是描述VaIN的治疗进展。

2. 期待治疗

期待治疗(不进行任何干预)是低级别病变治疗的首选。高达81%的病变通过一个期待的方法自然消退，其中大多数是低级别病变。低级别VaIN的治疗仍然存在争议，由于通常的自发消退和浸润性癌的风险非常低，期待治疗可能是一种有效的治疗选择。阴道低度病变(HPV变化/VaIN 1；阴道LSIL)被认为是HPV感染的表达，具有低进展风险和高自发消退可能性。包括VaIN 1观察方法在内的研究表明，48.8%~88%的病例在未经治疗的情况下自发消退 [5] [7] [8] 。根据另一项文献，阴道LSIL的自发消退率超过50% [9] 。一项研究表明，大约44%至81%的所有类型的病变(N = 468)可以自发消退，其中大多数是LSIL (68.8%) [10] 。

3. CO₂激光治疗

在CO₂激光手术中，使用高能量光束汽化异常的阴道上皮。激光功率(瓦特)和光斑直径(mm)的组合决定了激光对阴道上皮的作用强度。推荐的汽化深度在1.5~3 mm之间变化很大。然而，Cui等人的最新论文建议VaIN的厚度通常<1 mm，并提出1 mm的汽化深度足以用于绝大多数VaIN [11] 。CO₂激光汽化术是一种简单的技术，并发症发生率低，患者满意度高，因此目前越来越受欢迎。在物理治疗方面，用于治疗VaIN的传统方法是CO₂激光治疗。该方法具有定位准确、安全、并发症少、副作用少等优点。然而，VaIN通常发生在阴道顶部的侧角，这是难以接近的，特别是在子宫切除术后，使这些区域难以用CO₂激光瞄准。因此，CO₂激光治疗后病变复发或持续是常见的 [12] 。进行多轮CO₂激光治疗可有效治愈VaIN；但反复治疗可能导致局部粘连，阴道瘢痕形成等严重并发症。因此，有越来越多的兴趣，提高有效性和安全性的二氧化碳激光治疗VaIN。另外，一项研究中发现，几乎一半的疾病进展患者在激光治疗后首次随访时诊断为恶性肿瘤。这些患者在激光治疗时可能有隐匿性恶性肿瘤，由于激光治疗的消融性质，未能早期发现。因此，在疑似浸润性癌症的病例中应考虑切除治疗方法，特别是如果患者有癌症既往史，以及激光治疗后未能消退的VaIN 3患者 [13] 。

4. 5-ALA-PDT治疗

光动力学疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是一种选择性高、无创的治疗方法，被认为是治疗尖锐湿疣、日光性角化病、皮肤基底细胞癌等疾病的一线治疗手段。近年来有研究报道PDT对HPV感染和CIN的治疗有效，可通过局部光氧化激活光敏剂产生光毒性，选择性杀伤HPV感染细胞 [14] 。5-氨基酚戊酸(5-ALA)是一种新型的光动力学药物，是血红素合成过程中天然产生的中间产物。它可以被癌或癌前病变中的异常增生细胞选择性吸收，在那里它通过一系列酶促反应转化为强光敏物质原卟啉IX [15] 。临床研究表明，5-ALA-PDT是一种微创、安全、有效的选择，可显著提高VaIN的治愈率。Jinhua Huang等研究发现，在5-ALA-PDT治疗后4~6个月(46.15% vs 28.57%, P > 0.05)和12个月(81.82% vs 42.86%, P > 0.05)，无VaIN 1的患者的HPV缓解率高于VaIN 1的患者，这可能表明5-ALA PDT对无VaIN的HPV感染具有更好的清除效果。此外，对于基线时无VaIN 1的患者，PDT组仅2例患者在随访期间发生VaIN，而对照组共有7例患者在随访期间发生VaIN，表明5-ALA-PDT可有效诱导HR-HPV清除并延缓持续HR-HPV感染患者的VaIN发展 [14] 。PDT可能更适合VaIN 1患者，原因如下。虽然阴道壁结构的特殊性使得在任何治疗中难以暴露VaIN病变，但光敏剂可以选择性地富集在HPV感染和发育不良的上皮细胞中，并且阴道可以接触到局部药物和光照射，这已经参与了PDT的过程。此外，VaIN病变通常是多灶性的。众所周知，CO₂激光治疗使用点阵激光，这可能会错过一些斑点。相比之下，PDT通过将光敏剂和光应用于整个阴道壁而在治疗多灶性VaIN方面具有优势 [16] 。

5. 咪喹莫特

咪喹莫特是一种免疫应答调节剂，咪喹莫特是toll样受体7激动剂，其通过树突细胞活化和细胞因子释放激活局部免疫应答，导致先天性和T辅助细胞免疫的激活，当作为5%乳膏局部应用于治疗外部湿疣时，其是有效且安全的 [17] 。患者对咪喹莫特治疗的依从性良好，尽管有副作用，但耐受性良好。咪喹莫特5%乳膏的非常低的给药方案(0.25 g，每周一次，持续3周)似乎是用于低级别VaIN的有效且良好耐受的治疗。来自Buck等人的研究的42名患者中的30% (86%)在完成初始疗程时实现了阴道病变的清除。随访至少6个月后，92%的患者保持无VaIN [18] 。K Tainio [19] 等研究报告使用咪喹莫特有70%完全组织学消退。尽管咪喹莫特是VaIN的一种可能的治疗选择，但与阴道使用咪喹莫特相关的不良事件尚未得到充分研究。当咪喹莫特应用于VaIN时，全身不良事件，包括发热，关节痛，肌痛，腹痛，可以频繁在一些随机对照试验(RCT)中，在近90%的患者中观察到全身不良事件。

6. 5-α氟尿嘧啶(5-α FU)

5-α氟尿嘧啶(5-α FU)被认为是局部治疗VaIN的有效药物。在Fiascone等人的一项研究中，104例VaIN患者最初接受了5-FU、切除或激光消融治疗。接受5-氟尿嘧啶治疗的患者治愈率最高(分别为74%和57%和41%) [20] 。另一项涉及30名接受5-氟尿嘧啶治疗的患者的研究显示治愈率更高(81%~86%)。另一方面，也有研究报告治愈率较低，如62.5%。100在接受5-氟尿嘧啶治疗VaIN复发的患者中，62%未出现第二次复发 [16] 。另外，在Fiascone等人的研究中，阴道内给予5-氟尿嘧啶乳膏导致总治愈率为74%；然而，16%的接受治疗的妇女出现了令人烦恼的症状，最常见的是阴道和外阴刺激。外用5-氟尿嘧啶后可发生阴道粘膜柱状化生，但该发现的临床意义尚不清楚。一般来说，5-氟尿嘧啶的建议剂量范围从每天两次，持续14天到每周一次，持续10周，取决于给药方案 [21] 。尽管5-氟尿嘧啶治疗有效，但其局部副作用(包括阴道分泌物、烧灼感、疼痛或溃疡)可能会导致高度不适，降低依从性。有一项研究报道，5-FU的局限性包括广泛的组织脱落、延迟的愈合期和严重的不适 [22] 。

7. 空化超声外科抽吸术(CUSA)

空化超声外科抽吸术(CUSA)以前曾用于卵巢癌的术中细胞减灭术、阴道放射性溃疡清创术和外阴上皮内瘤变的治疗 [23] 。超声外科抽吸术是治疗外阴上皮内瘤变和VaIN的一种相对较新的外科技术，它通过在流动液体介质中形成然后塌陷蒸汽袋来应用快速机械运动，从而产生细胞破裂，以精确切除组织，它具有对周围组织损伤最小的能力 [24] 。Jubilee B. Robinson [25] 等研究表明CUSA治疗初始疾病的明显疗效令人印象深刻，97%的患者缓解。66%的患者在随访期间没有复发，这也表明CUSA是在初次诊断时治疗VaIN的有效方法。最初接受CUSA治疗的未复发患者组的随访期(23.3个月)短于复发患者组的随访期(53个月)。接受CUSA治疗的患者均未报告不良反应。具体而言，没有短期发病率，如报告的疼痛或出血过多，也没有长期发病率，如阴道瘢痕形成，性功能障碍或生殖功能障碍。超声手术可以精确切除表皮或粘膜病变，而不会对周围结构或底层基质造成热损伤或机械损伤 [26] 。

8. 手术治疗

部分阴道切除术已被一些人认为是治疗因CIN而接受阴道切除术的女性阴道断端瘢痕区域中的顶端VaIN 3/VaIN的选择，主要是因为它提供了用于完整组织学检查的标本，同时还确保了功能解剖结构的维持。切除治疗可以在约10%的患者中检测到隐匿性阴道癌，7.8%的女性有并发症 [27] 。在对曾行子宫切除术的患者进行上阴道切除术时，切除应包括阴道瘢痕，特别是对曾因宫颈癌或上皮内瘤变而行子宫切除术、阴道断端多余或扭曲、或先前激光汽化或局部5-氟尿嘧啶治疗失败的女性。然而，阴道病变的手术切除在技术上比破坏性治疗更难进行，并且并发症发生率更高，可能导致邻近盆腔器官损伤 [28] 。部分阴道切除术被称为标准的治疗方法，但缺点包括出血的风险，膀胱或直肠损伤，阴道缩短或狭窄。手术切除的一个优点是组织诊断能够识别潜在的癌症。据报道，环形电切术的术中并发症发生率为10%，包括出血并发症和膀胱损伤 [28] 。Powell和Asbery [29] 描述了在阴道上进行环形电切术的危及生命的并发症，包括乙状结肠穿孔伴脓毒症和随后的成人呼吸窘迫综合征。然而，Fanning等 [30] 观察了15例LEEP部分阴道切除术患者，并报告了Indermaur等579平均手术时间为30分钟，失血量极少(0 mL)，并发症发生率为7%。

9. 结语

阴道上皮内瘤变是一种具有挑战性的疾病，因为其在一般人群中的低患病率使得难以在该领域进行大型研究，最佳治疗方式尚未达成共识，然而，对于低度病变，推荐期待治疗及药物治疗似乎是合理的。局限性重度VaIN可采用局部用药和激光汽化治疗；然而，确保患者坚持密切随访至关重要，因为这种疾病往往会复发。根治性治疗(包括部分阴道切除术和近距离放射治疗)应仅限于多灶性、扩展性VaIN 3病变的患者，因为这些病变伴有严重的发病率，可能会严重影响患者的生活质量。因此阴道上皮内瘤变治疗应根据每个患者、疾病和既往治疗程序的特征进行个体化。

NOTES

^*通讯作者。