前白蛋白对老年髋部骨折患者预后的预测价值

The Predictive Value of Prealbumin in the Prognosis of Elderly Patients with Hip Fractures

摘要: 介绍：评估前白蛋白对老年髋部骨折患者预后的预测价值。方法：收集西安红会医院在2015年1月至2019年9月期间收治的1196例老年髋部骨折患者的临床资料，然后对其进行了筛查，收集患者的人口统计学和临床特征，进行1:1匹配以后，采用线性和非线性的多变量Cox回归模型来确定入院时的前白蛋白浓度与死亡率之间的关系，所有分析均使用EmpowerStats和R软件进行。结果：这项前瞻性队列研究包括1196名符合研究标准的患者，平均随访时间为37.58个月。前白蛋白浓度为158.37 ± 42.99 mg/L，多变量Cox回归分析显示，前白蛋白浓度与老年髋部骨折患者的死亡率相关(风险比 = 0.96，95%置信区间：0.94~0.98，P < 0.0001)。与低前白蛋白组相比，中组降低了28%的死亡风险(HR = 0.72, 95% CI: 0.59~0.87, P = 0.0007)，高组降低了32%的死亡风险(HR = 0.68, 95% CI: 0.56~0.83, P = 0.0002)。此外，对线性趋势(P表示趋势)的检验在不同的模型中也显示出线性相关。结论：老年髋部骨折患者的长期死亡率与前白蛋白浓度之间存在线性相关，前白蛋白对老年髋部骨折患者的预后具有预测价值。

Abstract: Introduction: To evaluate the predictive value of prealbumin for outcome in elderly patients with hip fractures. Methods: Clinical data of 1196 elderly hip fracture patients admitted to Xi’an Red So-ciety Hospital between January 2015 and September 2019 were then screened for demographic and clinical characteristics. After 1:1 matching, linear and nonlinear multivariable Cox regression models were used to determine the relationship between prealbumin concentration and mortality at admission, and all analyses were performed using EmpowerStats and R software. Results: This prospective cohort study included 1,196 patients who met the study criteria, with a mean follow-up time of 37.58 months. The prealbumin concentration was 158.37 ± 42.99 mg/L, and multivariate Cox regression analysis showed that the prealbumin concentration was associated with mortality in elderly hip fractures (hazard ratio = 0.96, 95% confidence interval: 0.94~0.98, P < 0.0001). The middle group reduced the risk of death by 28% (HR = 0.72, 95% CI: 0.59~0.87, P = 0.0007), and the high group reduced the risk of death by 32% (HR = 0.68, 95% CI: 0.56~0.83, P = 0.0002). In addi-tion, tests of linear trends (P indicates the trend) also showed a linear correlation in different mod-els. Conclusion: The prealbumin concentrations at admission were linearly associated with long-term mortality in geriatric hip fractures, and prealbumin has predictive value for the progno-sis of elderly patients with hip fracture.

1. 介绍

如今，全球正面临着老龄化社会的日益发展，骨质疏松性老年髋部骨折的发生显著增加。髋部骨折作为老年人最致命的骨折之一，已经引起了世界各地的研究人员和医生的广泛关注，但是髋部骨折后的长期死亡率在很大程度上被忽视了。研究表明，髋部骨折1年的累积死亡率累计在20%~40%之间 [1] [2] [3] [4] 。

营养不良是老年医学研究中讨论的一个主题，因为它在髋部骨折的老年人中非常普遍，它对骨折后的功能恢复产生负面影响，增加了医疗支出和骨折发生的概率，并且与高死亡率有关 [5] [6] [7] [8] 。对于老年髋部骨折患者而言，因发病较急，所以患者在早期就会出现营养状况方面的问题，而且也有研究表明，30%~60%因急性疾病住院的患者患有营养不良，其营养状况在住院期间恶化 [9] 。对于老年髋部骨折患者而言，实施有效的程序以早期识别营养不良患者对改善治疗反应非常重要。我们认为，血清前白蛋白(prealbumin, PAB)可以通过提示营养状况来预测髋部骨折患者的预后，因为它的血清浓度与营养状况的早期变化密切相关，而且PAB已被证明是监测营养不良患者的一个有用的标志物 [10] [11] [12] 。

查阅相关文献后发现，类似大量文献都提示临床预后较差的患者PAB水平可能明显低于预后较好的患者，如急性肾损伤患者、中暑患者和COVID-19患者等 [13] [14] [15] ，但很少有研究去仔细探讨PAB与老年髋部骨折预后之间的相关性。PAB是总蛋白(Total Protein, TP)的主要组成成分，是营养状态评定及监测的重要指标。部分研究表明PAB是影响老年髋部骨折患者术后并发症及临床预后的重要影响因素 [16] [17] [18] [19] 。其中一项研究表明，老年髋部骨折患者入院时低PAB可能会导致再次入院的风险加大 [17] 。另一项纳入了396例老年髋部骨折患者的研究中发现，死亡组患者的血清PAB显著低于生存组 [18] 。刘明冲等人研究表明，低PAB可能是生存和1年自由行走能力的独立危险因素 [19] 。

综上所述，之前有少部分研究已经建立了低PAB浓度与髋部骨折术后预后之间的相关性。但是，PAB水平与老年髋部骨折预后之间的关系还需要进一步研究。所以需要建立一个模型去了解PAB水平与老年髋部骨折预后死亡率之间的相关性。我们假设PAB浓度与死亡率之间存在线性或非线性关联，这样我们可以进一步解释PAB浓度对死亡率的影响，如果PAB的这种作用可以在前瞻性干预研究中得到证实，我们就可以治疗患者，以降低死亡风险，减少并发症，帮助患者更快地恢复。

2. 资料和方法

2.1. 临床资料

这项前瞻性队列研究招募了2015年1月1日至2019年9月30日在西安红会医院患有髋部骨折的老年人。患者的人口统计学和临床数据来源于他们的原始病历。纳入标准为：1) 年龄 ≥ 65岁；2) 股骨转子间骨折与股骨颈骨折的x线或计算机断层扫描诊断；3) 在医院接受手术或保守治疗的参与者；4) 可在医院提供临床资料；5) 通过电话联系到的患者或其家属，无法联系到的患者被排除在外。本研究前瞻性研究获西安交通大学红会医院伦理委员会批准(编号202201009)。所有与人有关的程序都遵循1964年的《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案。该研究已根据sstrocss2021指南进行了报道。所有受试者或其法定监护人均获得口头知情同意。

2.2. 方法

入院时的PAB浓度定义为入院时验血的结果。因变量为全因死亡率，自变量为入院时的PAB浓度。其他变量被归类为潜在的混杂因素：年龄、性别、损伤机制、骨折分类、高血压、糖尿病、冠心病(CHD)、心律失常、缺血性发作、癌症、相关损伤、痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝炎、胃炎、治疗策略、入院时间、手术时间、操作时间、失血量、连续输血、输液、住院时间和随访。

患者在术前接受了血液检查，股骨转子间骨折常采用股骨近端钉闭/切开复位内固定(ORIF)，股骨颈骨折通常根据患者的年龄采用半关节置换术(HA)或全髋关节置换术(THA)进行治疗。

出院后，患者于2022年1月至2022年3月通过电话联系患者家属，记录生存和生存时间数据。由两名医疗专业人员进行了电话随访，对于第一次尝试时无法联系到的患者，我们再尝试了两次。当患者家属没有反应时，我们停止并记录患者为失随访。

2.3. 统计分析

对于连续变量，数据用平均值(标准偏差) (高斯分布)或中位数(最小值、最大值) (偏态分布)表示，对于分类变量，数据用数字和百分比表示。采用χ² (分类变量)、单因素方差分析检验(正态分布)或Kruskal-Wallis H检验(偏态分布)来检测不同的PAB浓度(三分位数)之间的差异。检查PAB浓度和死亡率之间的关系，我们构建了三个不同的模型使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型，包括未调整模型(没有协变量调整)，最低限度调整模型(只有社会人口变量调整)，和一个完全调整模型(研究中提出的所有协变量调整)。记录了具有95%置信区间(CI)的风险比(HR)。所有分析均采用统计软件包R进行P值 < 0.05被认为有统计学意义。

3. 结果

3.1. 病人特征

从连续发生髋部骨折的参与者中，我们招募了1196名符合研究标准的参与者。平均随访时间为37.58个月。在随访过程中，有598例(50%)患者死于全因原因，前白蛋白浓度为158.37 ± 42.99 mg/L。我们根据患者的PAB浓度将其分为三组，表1列出了所有患者的人口统计学和临床特征，包括共病、与损伤机制和治疗策略等因素。

Table 1. The Demographic and clinical characteristics (N = 1196)

表1. 人口统计学和临床特征(N = 1196)

3.2. 入院前白蛋白浓度与死亡率之间的多因素分析

我们进行了单因素分析，以确定潜在的混杂因素以及变量与死亡率之间的关系，根据P < 0.1的标准，在多变量Cox回归中考虑以下变量：年龄、性别、损伤机制、骨折分类、高血压、糖尿病、冠心病(CHD)、心律失常、缺血性发作、癌症、相关损伤、痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝炎、胃炎、治疗策略、入院时间、手术时间、操作时间、失血量、连续输血、输液。我们使用三种模型(表2)来关联入院前白蛋白浓度和死亡率。当前白蛋白浓度为连续变量时，呈稳定的线性回归。完全调整后的模型显示，当前白蛋白浓度增加10 mg/L，并控制了混杂因素后，死亡风险降低了4% (HR = 0.96, 95% CI: 0.94~0.98, P < 0.0001)。当以前白蛋白浓度作为分类变量时，我们发现三个模型之间的差异有统计学意义(P < 0.05)，中、高前白蛋白浓度组与低浓度组相比，死亡率有显著的降低。此外，三种模型(P < 0.0001)中的趋势P呈线性相关。

Table 2. Multivariate results from cox regression (N = 1196)

表2. 通过cox回归得出的多变量结果(N = 1196)

3.3. 曲线拟合

如图1所示，在调整混杂因素后，入院PAB浓度与死亡率之间呈平滑曲线相关，老年髋部骨折患者的死亡率会随着PAB浓度的升高而降低。

Figure 1. Curve fit between admission PAB concentration and mortality

图1. 入院PAB浓度与死亡率之间的曲线拟合

4. 讨论

在本研究中，我们旨在探讨PAB对老年髋部骨折患者预后的预测价值，与白蛋白相比，PAB可能会更敏感地影响老年髋部骨折术后的生存率。结果显示，PAB浓度与老年髋部骨折患者的死亡率相关，与低PAB组相比，中组降低了28%的死亡风险，高组降低了32%的死亡风险，而且当PAB浓度增加10 mg/L时，并控制了混杂因素后，死亡风险降低了4%，这些已在单变量和多变量分析中得到证实。此外，我们发现PAB与老年髋部骨折患者预后死亡率之间的线性趋势检验在不同的模型中显示出线性相关，老年髋部骨折患者的死亡率随着PAB浓度的升高而降低。所以在以后得临床实践中，为了提升患者的预后生活质量、减少患者的并发症、降低患者的术后死亡率，我们需要将患者的PAB浓度保持在较高水平。

在一项选取132例创伤性骨折患者研究表明，通过对PAB的检测，可以对创伤性骨折患者的病情、疗效及预后的判断更加准确，具有重要的临床意义 [20] 。李金香等人通过对老年骨折患者围手术期进行营养风险调查发现，高PAB可促进老年骨折愈合，改善手术结局，对老年骨折患者预后起积极作用 [21] 。周根秀等人声称营养不良可影响患者的免疫功能，增加感染和术后死亡的风险，提示高血清PAB水平是老年患者髋部骨折后1年死亡率的保护因素 [18] 。刘明冲等人研究表明，低水平的PAB可能与老年患者髋部骨折手术后的低生存率和下床能力有关，在参与研究的546名患者中，91例在1年内死亡，经过1:1的倾向评分匹配后，存活少于1年的患者的PAB明显低于存活于1年的患者。ROC曲线显示，PAB敏感地预测了6个月生存率、1年生存率和1年自由行走能力。低PAB可能是生存和1年自由行走能力的独立危险因素 [19] 。

PAB是一种主要由肝脏合成的血清蛋白。PAB在血液中的半衰期很短，为2天，常用作营养不良的快速敏感标志物 [22] 。临床上的老年髋部骨折患者，发病往往较急，相比于其他评估营养不良的工具，PAB可以说是一种更好的营养标记物。研究表明，作为存在于血液中的运输蛋白，当机体营养不良时，PAB水平迅速下降，在机体摄入足够的蛋白质后PAB水平快速提高，血浆PAB浓度在营养摄入不足后仅3天就显著下降，当满足营养需求时，血浆PAB浓度增加1 mg/day [23] [24] 。

许多情况与PAB浓度降低有关，其中最常见的是急性期反应，这可能是由于炎症、恶性肿瘤、创伤或许多其他疾病造成的 [25] [26] [27] 。但也有研究表明，即使当阳性的急性期反应物或炎症细胞因子被检测并发现升高时，低PAB浓度也被认为是由于营养，而不是由于急性期反应 [28] 。另外PAB浓度降低的部分原因是与年龄相关的IGF-1浓度的降低，导致肝脏中几种蛋白质的合成减少 [29] 。一项回顾性研究指出，包括TTR在内的“营养标记物”的变化并不能预测临床结果 [30] 。而在本研究中，我们发现了老年髋部骨折患者的长期死亡率与PAB浓度之间存在线性相关。在临床治疗中，我们应常规监测入院时PAB的浓度，通过其浓度来预测患者的预后。

在一项纳入200例老年髋部骨折患者作为研究对象的研究表明，对围手术期的老年患者，随机分为观察组和对照组各100例患者，观察组患者在常规基础上给予口服营养补充，结果发现对老年髋部骨折患者在围手术期及康复期进行营养支持可显著改善患者围手术期营养状况，缩短伤口愈合时间和住院时间，降低并发症发生率，改善患者预后 [31] 。另一项研究显示，接受手术的老年髋关节骨折患者围手术期补充显示更好的血浆蛋白恢复，较高的每日蛋白质摄入量与术后并发症较少相关 [32] 。周根秀等人也认为，死亡组患者术后接受营养指导的人数明显低于对照组，且多因素Logistic分析示，接受营养指导是影响老年髋部骨折患者1年死亡率的保护因素 [18] 。所以在临床治疗老年髋部骨折患者术后时应予以营养学指导，可有效改善患者的营养状态，从而降低患者术后死亡风险。

在分析中，我们发现失访的患者是随机化的，表1中的大部分变量在存在组和不存在组之间具有可比性。在分析过程中，为了探讨这两个因素之间的实际关系，我们不仅使用不同的调整模型进行了线性回归，而且还将PAB的连续变量改变为一个分类变量，或对结果进行了趋势检验。此外，我们还考虑了早期研究中包含的混杂因素 [33] - [41] 。我们在单因素分析中调整了P < 0.1的因子，并综合考虑了需要调整的变量。

5. 总结

我们的研究有一些局限性。首先，由于前瞻性设计，随访的损失是不可避免的。为了获得预后，我们尝试与未返回随访的患者建立联系。第二，本研究仅证实了PAB与死亡率之间的关系，并没有动态观察到PAB的变化和对死亡率的影响。第三，本研究中所有患者均来自中国，因此，我们的研究结果有区域和种族的局限性。总之，我们发现了，PAB浓度与老年髋部骨折患者的预后死亡率呈线性相关，PAB可被认为是死亡风险的预测因子。

NOTES

^*通讯作者。