摘要: 瑞马唑仑是新型苯二氮卓类药物，具有超效性、水溶性，通过非特异性酯酶快速代谢，代谢物几乎不具备药理活性，可被氟马西尼快速逆转，镇静成功率高，镇静深度可调控，低血压等不良反应少，且可抑制细胞因子分泌和通过调节细胞增殖来影响免疫细胞功能。
Abstract:
Remimazolam is a new benzadverse effectdiazepine drug, which is super-effective and wa-ter-soluble. It is rapidly metabolized by non-specific esterase, and its metabolites have almost no pharmacological activity. It can be quickly reversed by Masini fluoride, with high sedation success rate, adjustable sedation depth and few adverse reactions such as hypotension, and can inhibit cy-tokine secretion and affect immune cell function by regulating cell proliferation.
1. 引言
ICU患者治疗的重要部分是镇静与镇痛。大部分ICU患者住院治疗期间存在焦虑与躁动。在一项回顾重症监护病房危重病人焦虑的研究中，30%的患者存在显著的焦虑水平，40%至50%的患者中有中度焦虑或平均焦虑水平高于正常水平 [1] 。为了减轻ICU患者治疗期间的疼痛、焦虑、躯体不适，进而改善患者睡眠，诱导遗忘，减少或消除ICU治疗期间的病痛记忆 [2] 。将镇静与镇痛作为ICU患者的常规治疗。目前常用的ICU镇静药物包括苯二氮卓类、丙泊酚和右美托咪定。丙泊酚起效快，作用时间短，撤药后能快速清醒，镇静深度呈剂量依赖性，丙泊酚可产生遗忘作用和抗惊厥作用，具有减少脑血流，降低颅内压，降低脑氧代谢率的作用，用于颅脑损伤患者可减轻ICP (颅内压)的升高，但常有低血压、心动过缓或心律失常等不良反应 [2] 。右美托咪定能减轻交感兴奋风暴、抗焦虑和轻度的镇痛作用，没有抗惊厥作用 [2] 。没有一种镇静药物有足够优势确保其对临床所有情况适用，必须根据个体化选择药物。
依据2018中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南 [2] 要求，尽可能祛除ICU中导致疼痛、焦虑和躁动的诱因，以达到良好的镇静目的。镇痛、镇静不足与过深都有不良影响，合适的镇静和镇痛治疗对于ICU患者有益，但ICU患者中常伴有血流动力学不稳定、肝肾功能不全等。新型镇静药瑞马唑仑不经肾脏代谢，不增加肝肾负担，代谢产物无活性，或可作为新型的镇静药选择应用。本文综述瑞马唑仑的药理学特点及其临床实践中的应用情况。
2. 药理学特点
2.1. 药效动力学
ICU镇静药不断推陈出新，新型镇静药瑞马唑仑是一种超短效、水溶性苯二氮卓类药物，用于麻醉和程序性镇静，2018年在中国提交了使用申请 [3] 。瑞马唑仑是γ氨基丁酸A型(GABAa)受体激动剂，通过苯二氮卓受体结合位点促进γ氨基丁酸与γ氨基丁酸受体结合而发挥作用。诱导γ氨基丁酸受体耦联的氯离子通道开放，促进氯离子流入胞内产生超极化，抑制突触后电位，减少中枢神经元放电，降低神经元的兴奋性，从而达到作用 [4] 。在一项双盲交叉试验中，对6名志愿者进行了单次高剂量瑞马唑仑镇静，然后用氟马西尼或安慰剂进行拮抗，在接受了拮抗后的患者基本都能在1.3 min内苏醒，而安慰剂组则在给药后16.3 min苏醒 [5] 。
结果证明瑞马唑仑可通过非特异性酯酶快速代谢，代谢物几乎不具备药理活性，可被氟马西尼快速逆转，且不依赖于肝、肾功能具有镇静、安眠、抗焦虑、抗惊厥的作用 [6] 。
2.2. 药代动力学
瑞马唑仑药动学呈线性分布。在一项健康志愿者中进行的I期剂量研究试验中，当单次静脉注射0.01~0.30 mg/kg剂量超过1 min时，瑞马唑仑的药代动力学特征呈线性变化。瑞马唑仑的平均稳态分布体积(Vss)为34.8 L，咪达唑仑为81.8 L [7] 。另一项在健康志愿者中进行的I期试验中，瑞马唑仑连续给药35分钟(5 mg/min，给药5 min，随后3 mg/min，给药15 min，组后15 min以1 mg/min速度给药)的Vss为35.4 L [8] 。其可被组织酯酶(主要是肝羧酸酯酶)快速水解为一种不具有药理活性的羧酸代谢物代谢产物，对患者血流动力学影响轻微 [9] 。瑞马唑仑静脉给药1 min达血液浓度峰值，代谢迅速，药物在体内的平均滞留时间仅为咪达唑仑的1/7 [6] 。在51例接受结肠镜检查的健康志愿者中，评估瑞马唑仑给药的安全性和有效性，同时评估镇静逆转剂弗马西尼的镇静逆转作用的实验中。研究方法为将研究分为两部分，第一部分是双盲、安慰剂对照，交叉试验，志愿者(N = 6)连续两天接受瑞马唑仑(0.25 mg/kg iv，单次)此后第一天接受弗马西尼或安慰剂，第二天交叉给药。通过实验得出瑞马唑仑的镇静在注射弗马西尼后迅速扭转，可在1.0 min内恢复，未观察到再度镇静的情况，而安慰剂需要在给药后10.5 min恢复 [15] 。同咪达唑仑及丙泊酚相比，瑞马唑仑时量相关半衰期不受输注时间影响，苏醒可以预测。
瑞马唑仑的药代动力学在老年人(中位年龄66.0岁)和年轻(中位年龄21.0岁)患者或肾功能正常(eGFR ≥ 80 mL/min/1.73m2)和终末期肾功能衰竭(eGFR < 15 mL/min/1.73m2)的患者之间没有差异。在严重肝功能障碍患者(ChildPughC级)中，与肝功能正常患者相比，AUC∞、Vss和t1/2升高。对于有严重肝损害的患者，建议谨慎滴定治疗 [10] 。
3. 非全麻手术的镇静效果的观察
3.1. 无痛结直肠镜
将无痛结直肠镜检查的76例患者，随机分为试验组应用瑞马唑仑联合瑞芬太尼和对照组应用丙泊酚联合瑞芬太尼镇静，每组各38例，监测心率、血压和脉搏氧饱和度，采用MOAA/S评估患者镇静深度，观察成功率、麻醉苏醒时间，记录两组患者镇静期间低血压、呼吸抑制、恶心、呕吐等不良事件发生率。结果证明，瑞马唑仑与丙泊酚的镇静成功率都是100.0%，但瑞马唑仑组的苏醒时间明显更短，不良反应发生率明显低于丙泊酚组，低血压发生率显著低于丙泊酚，在老年患者无痛结直肠镜麻醉，其镇静有效性和安全性均较高 [11] 。
3.2. 支气管镜检查
在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，瑞马唑仑为接受支气管镜检查(446例)的患者提供了有效的镇静，该试验还对比了静脉注射咪达唑仑组的镇静效果。瑞咪唑仑(=310)的成功率明显高于安慰剂(=63) (80.6% vs 4.8%; p < 0.0001)；咪达唑仑组(=73)的成功率为32.9%。在支气管镜检查结束后，瑞马唑仑的完全清醒时间比安慰剂(中位数6 vs 13.6 min；p = 0.0001)或咪达唑仑(平均12 min)更短；安慰剂患者因镇静不足而接受咪达唑仑补救治疗，因此恢复完全清醒需要时间 [12] 。另一项基于年龄分组的支气管镜检查分析发现，老年(年龄 > 65岁)患者使用瑞咪唑仑的成功率与年轻患者的成功率(84% vs 77%)一致，与完全清醒的时间也一致(7 vs 6 min) [13] 。
3.3. ICU机械通气
将ICU机械通气的患者90例，分为3组，研究1组采用瑞马唑仑0.2 mg/(kg·h)、研究2组0.3 mg/(kg·h)和研究3组0.4 mg/(kg·h)。经观察后三组镇静效果比较，研究2组、研究3组达到目标镇静时间短于研究1组，停药后恢复时间也长于1组。三组比较提示瑞马唑仑可造成患者血流动力学变化，但无明显影响，三组间相同时间MAP、HR比较证明镇静效果与作用剂量有关。研究3组较研究2组、研究1组的不良反应发生率更高，高剂量瑞马唑仑可增加不良反应发生率 [14] 。
4. 不良事件
瑞咪唑仑6或12 mg/kg/h和丙泊酚组最常见的不良反应为低血压(20.0%、24.0%和49.3%)、注射部位疼痛(0%、0%和18.7%)呕吐(4.7%、7.3%和4.0%)和恶心(7.3%、6.7%和5.3%)。41.3%的瑞马唑仑(n = 300)和64.0%的丙泊酚(n = 75)患者需要血管加压药治疗低血压，两种治疗组中6.3%和9.3%的患者需要治疗心动过缓 [15] 。
5. 小结
瑞马唑仑与丙泊酚、右美托咪定比较，具有血流动力学优势，低血压发生率更低，且可被氟马西尼拮抗，水溶性药物持续输注不易出现蓄积，因此不易出现再镇静，可降解为完全无活性代谢物。瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性，是比较理想的ICU镇静药物。根据目前临床研究，ICU中应用瑞马唑仑的镇静效果推荐剂量为0.2~0.4 mg/(kg·h)，应用不同剂量的瑞马唑仑期间血压只有轻微变化 [16] 。瑞马唑仑在脓毒症小鼠的应用中，可以证明短时间内具有免疫保护作用，对肾皮质功能无显著影响，瑞马唑仑可抑制细胞因子分泌和调节细胞增殖来影响免疫细胞功能 [17] 。目前对于应用瑞马唑仑镇静的重症患者的近期或远期转归是否有更好的收益，谵妄的发生率尚未可知，应用瑞马唑仑最佳用量及优化方案有待后期进一步研究。