系统性红斑狼疮相关炎症指标的研究进展

Research Progress on Inflammatory Indicators Related to Systemic Lupus Erythematosus

摘要: 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是累及多器官多系统的一种自身免疫性疾病，其病因未明，发病机制复杂，临床表现多种多样。相关研究表明，部分炎症指标的异常可能对SLE的诊断及活动度的判断有一定的帮助。本文将从部分炎症标志物的异常阐述对SLE的影响，旨在更好地对SLE的早期诊断提供资料支持，从而为SLE的治疗提供新的思路。

Abstract: Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease involving multiple organs and systems, with unknown etiology, complex pathogenesis, and diverse clinical manifestations. Relevant studies have shown that abnormalities in some inflammatory indicators may be helpful in the diagnosis of SLE and the determination of mobility. This article will explain the impact of some abnormalities of inflammatory markers on SLE, aiming to provide better data support for the early diagnosis of SLE, so as to provide new ideas for the treatment of SLE.

1. 引言

系统性红斑狼疮(SLE)是由III型超敏反应引起的慢性炎症性疾病，其特点是对核成分失去耐受性，临床表现复杂多变。SLE中的免疫复合物几乎会导致炎症，虽然新的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)/美国风湿病学会(ACR) 2019年SLE分类标准 [1] 不包含任何炎症标志物，但炎性指标在判断疾病活动期方面发挥着不可替代的作用。随着科学技术的不断发展，人们对SLE的认识也不断加深。现就与SLE相关的炎症指标的研究进展予以综述。

2. 概述

SLE是一种以自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫性的炎症性疾病，可以累积多个组织器官和系统。我国患病率为0.03%~0.07%。好发于20~40岁的育龄女性。尽管目前对该病的病因及危险因素有部分了解，但确切的发病机制仍不为人所知。根据不列颠群岛狼疮评估小组评分(BILAG)、SLE疾病活动指数(SLEDAI)、系统性狼疮活动性测定(SLAM)等，SLE的活动期大致可以认为是炎症活动 [2] 。

3. 炎症相关免疫细胞

3.1. 中性粒细胞和中性粒细胞外陷阱(NETs)

中性粒细胞的代谢异常和功能异常与SLE的发病机制有关。低密度中性粒细胞是(LDNs)是SLE患者拥有的一种特殊的中性粒细胞，可促进SLE的炎症反应和血管病变。LDNs增加中性粒细胞外陷阱(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)的形成。NETs是由中性粒细胞形成并释放到胞外的一种纤维网状结构 [3] 。目前提出NETs有两种潜在机制，一是NETs形成和主动释放的过程，二是用脱氧核糖核酸酶I (DNase I)降解NETs。受损的NETs降解与SLE的自身抗体有关，而未降解的NETs可激活补体系统，推动炎症的发展 [4] 。因此，虽然中性粒细胞对SLE的发病机制尚未清楚，但是可以成为SLE靶向治疗的一个新的方向。

3.2. 淋巴细胞

T细胞亚群分布和功能失调在SLE发病机制中发挥关键作用。一项Meta分析显示 [5] ，Th1/Th2失衡是SLE病理改变的主要原因；T细胞通过产生和释放干扰素、白介素等细胞因子参与SLE的发病。另外，调节性T细胞(Treg)含量减少和功能障碍与SLE的发生发展密切相关，而滤泡辅助T细胞(Tfh)细胞的异常与SLE的进展相关，但目前机制尚未清楚。CD8⁺T细胞在SLE患者的外周血中表现出功能缺陷，可能与SLE患者感染的易感性有关 [6] 。因此，了解SLE患者T细胞的异常变化可能为今后SLE治疗靶点的确定提供线索。

线粒体功能障碍、氧化应激、代谢异常(包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导被认为是SLE患者T细胞代谢功能障碍的特征 [7] 。由于线粒体生物生成的增加和有丝分裂的缺陷，从SLE患者中分离出的CD4⁺T细胞具有超极化的巨线粒体，但矛盾的是ATP产生却在减少 [7] 。在狼疮小鼠和SLE患者中，T细胞长期处于活跃状态，导致活性氧(ROS)产生增加继而发生氧化应激。mTOR在维持免疫细胞的动态平衡方面发挥至关重要的作用，而SLE患者T细胞的mTOR激活增加，通过诱导代谢信号驱动细胞的生长、激活、增殖和存活。据报道 [8] ，mTOR异常可能会改变Th17和Treg之间的平衡，从而改变自身免疫状态。

B细胞亚群在SLE患者体内严重紊乱，且功能状态存在一定的异常。了解不同B细胞亚群在SLE发病中的作用，也可对SLE的治疗提供新思路。Mellor及同事在2010年发现了年龄相关B细胞(ABCs)，在SLE发病过程中有扩增。目前在SLE发病机制的研究中，ABCs引起广泛关注。双阴性B细胞(DN B)的研究表明其在SLE中具有潜在的致病作用。Xujie You等人 [9] 的研究说明DN B细胞可能与SLE患者的肾损害严重程度有关。DN B细胞有可能作为狼疮性肾炎的预后指标和治疗的潜在靶点。调节性B细胞(Bregs)是具有免疫抑制功能的B细胞，参与维持免疫平衡。Bregs分泌大量抑制性细胞因子如IL-10、IL-35和转化生长因子-β，有研究表明 [10] ，SLE患者的Bregs功能受损。因此，进一步了解B细胞在SLE发病机制中的作用，有助于找到安全有效的SLE治疗方法。

3.3. 中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)

在全身炎症反应过程中，中性粒细胞和淋巴细胞减少，但中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)增加。NLR受生理、病理和物理因素的影响较小，具有稳定性，并且易于测量，操作简单，重复性好，是一种经济的生物标志物。Akhmad等人 [11] 的研究表明NLR的临界值可作为判断SLE活动性的指标，临界值在2.20~2.29之间。此外，NLR还可以监测疾病活动和器官受累，这与SLE的发病率和死亡率密切相关。Zhihong等人 [12] 认为NLR的增加可以认为是细菌感染，且与其它炎性指标联合检测可对SLE合并细菌感染具有较高的敏感性和特异性。一项Meta分析 [13] 表明SLE患者NLR和PLR显著高于健康对照组，并与SLEDAI呈正相关。因此，NLR是评估SLE活动性的较好的指标，应在临床实践中广泛应用。

4. 炎症相关细胞因子

4.1. 白介素(IL)

IL-6由浆细胞样树突状细胞产生，对B细胞分化为浆细胞和产生抗体至关重要，在宿主抵抗病原体和急性应激反应中发挥关键作用。IL-6通过阻断Treg活性、诱导Tfh早期分化影响SLE的病理生理机制。此外，IL-6是肝脏产生急性时项反应蛋白的主要诱导物，在免疫系统调节中发挥重要作用。Saiyan Jin等人 [14] 的研究表明，IL-6具有明显促进炎症的作用，且在SLE的活动期显著升高。而一部分人认为IL-6的昼夜节律可能会导致与SLE活动性的关联度不强。因此，对于SLE来说，解决问题的关键在于克服IL-6的昼夜节律问题。

IL-18与其受体结合，并激活核因子κB信号通路，使干扰素γ产生，引起免疫效应。在小鼠MRL/LPR模型中，给予外源性IL-18可加重小鼠的疾病严重程度，而给予抗IL-18可减轻狼疮 [15] 。据报道，IL-18在SLE患者中的水平升高，且与疾病的活动性呈正相关。此外，已确定血清IL-18与狼疮肾炎的严重程度有关。Renge等人 [16] 的研究说明IL-18可能参与神经精神系统性红斑狼疮(NPSLE)相关癫痫发作的发病机制，并与疾病活动度相关。但是在其余临床表现中未见明显相关报道。因此，IL-18有可能成为SLE的一个有前途的生物标志物。

4.2. 肿瘤坏死因子(TNF)

TNF由免疫复合体直接诱导，与疾病的活动性密切相关，在SLE炎性器官疾病中(例如狼疮肾)含量较高，是辅助诊断SLE活动期较好的炎症指标。Saiyan等人 [14] 认为内源性免疫复合体刺激血浆样树突状细胞活性，大量树突状细胞促进TNF-α的分泌和合成，调节体内免疫系统，导致SLE的发生。TNF-α通过作用于免疫活性细胞，刺激白介素类等炎症因子分泌。还可以诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1完成黏附，引起白细胞聚集和黏附，从而破坏血管内皮细胞。TNF由于使用不同的检测方法，其准确性不太可靠。部分研究 [2] 认为人可溶性肿瘤坏死因子受体2 (sTNFR2)水平与TNF和SLE的活动性相关，可能成为诊断SLE的一个更可行的参数。

4.3. 干扰素(IFN)

随着测序技术的发展，SLE被发现具有明显的干扰素基因特征。在SLE患者中可观察到较高水平的I型(IFN-α)、II型(IFN-γ)、III型(IFN-λ)干扰素，并与疾病的活动性有关。之前的许多研究表明I型干扰素与SLE的易感性有关，是主要致病因素，而Wenping等人 [17] 的研究认为SLE患者中的IFN-γ水平高于正常人，且在SLE确诊前体内就有IFN-γ的蓄积，其在SLE中的作用与I型干扰素一样重要。此外，研究表明 [18] SLE患者中特定的器官损害与不同的干扰素亚型有关。例如：IFN-κ皮肤狼疮发病机制有关，而IFN-γ与肾炎和关节炎存在一定的联系。因此，这些结果对于了解SLE发病机制和靶向治疗具有重要意义。此外，与阻断一种干扰素途径相比，阻断细胞内的几个干扰素途径或许是一种更有前途的治疗方法。

4.4. 趋化因子

部分趋化因子被发现在SLE患者病理进程中发挥作用，CCL2通过与靶细胞表面的CCR2和CCR4受体结合，使大量免疫细胞发生定向运动，增加白细胞的粘附性和肾内皮细胞的通透性。另有研究表明 [19] ，尿液CCL2的水平与SLEDAI评分以及蛋白尿、尿素氮和肌酐水平相关，而与血红蛋白和肌酐清除率呈负相关，为此，尿液CCL2有望成为狼疮肾炎诊断的新指标。CXCL10可增强T细胞与内皮细胞的黏附，与SLE活动相关性最高，对疾病暴发的预测能力最强。此外，在SLE患者中，CXCL10在脑脊液中的浓度较高，可能与SLE在中枢神经系统的表现有关。CXCL13对B细胞具有选择趋化作用，其水平与SLEDAI评分呈正相关，与C3负相关，另外，CXCL13还与SLE相关的自身免疫性溶血性贫血有关，其水平与血红蛋白呈负相关，可作为评估自身免疫性溶血性贫血严重程度的标志物。除以上趋化因子外，CCL3、CCL4、CCL11、CCL20、CXCL9、CXCL16等也与SLE疾病活动有关。

5. 炎症相关临床实验室检查

5.1. 补体

补体在SLE的发病机制中起重要作用，对补体系统成分的测量是SLE活动性评估公认的一部分。补体C3和C4是补体系统中的重要组成部分，在补体激活、免疫参与、维持内环境稳定等方面发挥着重要作用。补体C3、C4水平在SLE活动期降低，并且对于评估SLE受累器官和鉴别其他疾病是有用的。但与之前研究矛盾的是，Ayano [20] 和Weinstein [21] 等人提出，SLE诊断时低补体血症在所有病例中并不常见，所以低水平的C3、C4对SLE的诊断作用有限，也不能很好地反映疾病的活动性。近期的另外一些研究发现 [21] ，SLE患者血清C1q水平降低，并与SLEDAI的疾病活动性相关。此外，还有新的研究表明 [22] 补体裂解产物C3d、C4d和细胞结合补体激活产物(CB-CAP)比C3、C4更能反应SLE的活动期，有望得到更广泛的应用。

5.2. C反应蛋白(CRP)

CRP来源于肝脏，通过IL-6来调节，此外，I型干扰素可以影响CRP的水平，所以检测SLE患者血清中的CRP水平是有重要意义的。CRP是SLE患者感染的标记物，但不是SLE活动性升高的可靠标志。HS Zayed等人 [22] 的研究表明有感染的SLE患者的CRP水平高于无感染的SLE患者。此外，Martin Aringer等人 [23] 的研究证明ESR与CRP的比值有助于区分伴有发热的SLE患者的急性发作和感染，比单独测定CRP或ESR更有诊断价值。

5.3. 血沉(ESR)

SLE活动期的ESR升高是有规律的。影响血沉的主要因素是血浆中各种蛋白成分的改变。原则上，血沉增加是由于血清蛋白质和红细胞的变化。其中血浆白蛋白承担重要作用，炎症导致肝脏白蛋白的产生减少，使SLE患者的白蛋白水平低于健康正常人，而白蛋白产量的减少导致血沉的速度加快。球蛋白及纤维蛋白原含量增加，改变红细胞表面的电荷平衡，红细胞形成缗钱状使血沉加快。此外，贫血可能导致ESR增快。在育龄期女性中，铁缺乏会引起低色素贫血，而铁蛋白的增加与SLE的活动性存在关联 [2] 。但是，由于ESR升高与SLE活动性之间的关联存在一定的争议，因此应结合其余指标判断SLE的活动性。

5.4. 血清淀粉样蛋白(SAA)

SAA是一种急性期蛋白，对炎症感染初期具有较高的诊断价值，具有预后指标的作用。之前的研究结果支持炎性细胞因子在SLE的发病机制和病因中起重要作用，包括NLR、TNF、IL、ESR等与SLE的严重程度相关。CM等人 [24] 发现SAA不仅与SLEDAI呈正相关，而且是活动期SLE的独立影响因素，是评估SLE患者疾病活动性的一个有用且经济有效的生物标志物。此外，Liang 等人 [25] 认为C反应蛋白/血清白蛋白(CAR)作为一种新的炎症标志物，已被证明对SLE的诊断和预后有较好的预测价值。因此SAA对SLE患者的疾病活动性快速、敏感和特异的评估及制定短期和长期治疗计划非常重要。

5.5. S100A蛋白

S100A蛋白家族是一个庞大的钙结合蛋白家族，在广泛的细胞功能中起调节作用。其中S100A4、S100A8、S100A9和S100A12等在SLE中被深入研究。S100A蛋白的主要作用机制是白细胞和内皮细胞表面的Toll样受体和晚期糖基化终末产物受体(RAEG)结合，导致促炎细胞因子释放。Barbora [26] 和Tydend [27] 等人的研究都表明S100A4、S100A8、S100A9和S100A12蛋白在SLE患者中的水平高于健康对照组。Ji-Won Kim [28] 等人认为SLE活动期患者的S100A8/A9和S100A12水平均高于非活动期患者，与疾病活动度、抗双链DNA抗体呈正相关。此外，Barbora等人 [26] 的研究认为S100A4的某些特性(调节细胞死亡，增强细胞运动和调节纤维化过程)在SLE的发病机制中起重要作用，对SLE和健康对照组的区分最明显，对疾病活动度高的SLE患者表现更明显，可作为一种潜在的标志物。

5.6. 降钙素原(PCT)

PCT是鉴别SLE患者有无细菌感染的重要标志物。与其它细菌感染标志物(如CRP、ESR)相比，PCT对细菌感染有更高的特异性，在刺激后6小时内上升，感染得到控制时迅速下降。一般情况下，没有细菌感染的SLE患者的PCT水平小于0.5 ng/mL。研究表明 [29] SLE的活动性与PCT水平没有关联，但在SLE患者浆膜炎与细菌性感染的鉴别诊断中优于CRP。鉴于SLE患者感染期和活动期的治疗完全相反，因此，做出正确的早期诊断对于治疗策略至关重要，可以避免不必要的抗生素。

6. 小结

SLE是当今社会面临的一个重要的社会和公共卫生问题，其患病率似乎呈现上升趋势。如何缓解患者痛苦且延缓疾病进程是当前迫切需要解决的问题。目前，有几种药物被证明对SLE有效，但是该疾病的发病率和死亡率仍然较高。提高对SLE的早期诊断能力是有效治疗的关键。通过对中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、IL、TNF、IFN、SAA等炎症标志物与自身抗体、临床症状相结合，有助于对SLE进行深入的了解，为SLE疾病活动期评估和相应治疗方案制定提供依据。

NOTES

^*通讯作者。