长链非编码RNA CASC19在肿瘤中的研究进展

Research Progress of Long Non-Coding RNA CASC19 in Tumors

摘要: 长链非编码RNA (lncRNA)是一种转录本长度更长的非编码RNA，其长度超过200个核苷酸，可以调节基因表达。因为lncRNA缺乏开放阅读框，所以不具有编码蛋白质的功能。已有一些报道说明了lncRNAs主要在表观修饰、转录、转录后水平调控基因表达，以此来影响肿瘤的进展，被认为是肿瘤的重要调节因子。LncRNA CASC19 (癌症易感基因19)在不同癌症中的表达增加已有不少报道，例如结直肠癌、肺癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤。较多学者研究表明CASC19的高表达水平与肿瘤进展、预后以及放疗敏感性密切相关。本文概述了CASC19对不同肿瘤的影响和潜在临床效用的最新研究进展。LncRNA CASC19非常有希望成为治疗肿瘤的有效靶点和潜在的生物标志物，为肿瘤的治疗贡献一份力量。

Abstract: Long-chain non-encoding RNA (lncRNA) is a non-encoded RNA with a longer-length transcription book. Its length exceeds 200 nucleotides and can regulate gene expression. Because lncRNA lacks an open reading box, it does not have the function of encoding protein. Some reports have explained that lncRNAs is mainly used for the expression of horizontal regulatory genes after apparent modi-fication, transcription, and transcription, which affects the tumor and progress, and is considered an important regulatory factor for tumors. LncRNA CASC19 (Cancer Driver Gene 19) has been reported in different cancers, such as a variety of malignant tumors such as colorectal cancer, lung cancer, and pancreatic cancer. More scholars’ studies have shown that the high expression level of CASC19 is closely related to tumor progress, prognosis and radiotherapy sensitivity. This article outlines the latest research progress of CASC19 on different tumors and potential clinical utility. LncRNA CASC19 is very hopeful to become an effective target for the treatment of tumors and potential biomarkers, and contribute to the treatment of tumors.

1. 引言

随着测序技术的技术进步，在过去几年中发现了越来越多的非编码RNA (ncRNA) [1] ，尤其是长ncRNA (lncRNA)。很多研究证实了lncRNA对肿瘤的影响显著 [2] [3] [4] [5] ，其主要在表观修饰、转录、转录后水平调控基因表达，以此来影响肿瘤的进展。在机制上，lncRNA通常作为竞争的内源性RNA (ceRNA) [6] [7] ，与许多不同类型的miRNA形成海绵状结构，以实现其功能 [8] 。本文将总结关于lncRNA CASC19对肿瘤的影响的国内外最新报道。

2. CASC19概述

CASC19，是一种长链非编码RNA，长度为324 bp，编码在染色体8q24.21上。该地区缺乏蛋白质编码基因，因此它被称为“基因沙漠”或“ncRNA绿洲”。先前的全基因组关联研究(GWAS)已经证明，在8q24.21区域中存在多种遗传变异，可显着增加某些癌症的易感性，例如结直肠癌，前列腺癌和乳腺癌。

根据最近的研究，与相应的非癌组织以及不同的癌细胞系相比，CASC19在癌症组织中过表达。CASC19高表达与患者晚期肿瘤进展和生存期短有关。CASC19促进细胞增殖，迁移，侵袭，抑制细胞凋亡，肿瘤大小增加和体内转移增加。下一节将主要讨论近年来研究的有关CASC19在一些癌症类型中所发挥的作用的信息，例如肺癌、肝癌、胃癌等。

3. CASC19与肿瘤的研究进展

3.1. CASC19与肺癌

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一 [9] ，确诊的肺癌中85%为NSCLC [10] 。在过去的二十年中，NSCLC的治疗取得了重要进展，增进了人们对肿瘤生物学及其进展机制的了解，并促进了早期发现和多模式治疗。但是，NSCLC的总体治愈率和总体生存率仍然很低，尤其是在转移性NSCLC中。NSCLC的生物学特性是侵袭和转移，这也是治疗失败和高病死率的首要原因 [11] 。因此，需要继续研究新的治疗药物和联合疗法，以将临床益处扩展到更广泛的患者人群，并改善NSCLC的预后。

曲雉兴等人 [12] 通过qRT-PCR检测出CASC19在NSCLC组织和细胞系中表达上调。经Kaplan-Meier分析CASC19高表达的NSCLC患者生存期较短。下调CASC19减弱了非小细胞肺癌细胞系A549和PC9的增殖、迁移和侵袭能力。研究表明CASC19抑制miRNA-130b-3p作为ceRNA调节ZBR2，从而通过调节肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭能力来加速NSCLC的进展。尽管lncRNA癌症易感性19 (CASC19)的失调在NSCLC中得到验证，但仍需继续探讨其在NSCLC中的调控机制。王立军等人 [13] 再次验证了CASC19在NSCLC中明显过表达。他们的研究表明miR-301b-3p与CASC19或低密度脂蛋白受体(LDLR)相互作用，进一步的分子机制研究表明CASC19通过靶向miR-301b-3p/LDLR轴促进NSCLC细胞增殖和转移。陈意等人 [14] 采用qRT-PCR检测miR-216a-5p和CASC19 mRNA的表达水平，发现肺癌细胞中的miR-216a-5p表达水平显著下降，CASC19的表达水平显著上升。敲除CASC19或过表达miR-216a-5p能抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。CASC19靶向负调控miR-216a-5p的表达，下调miR-216a-5p可逆转干扰CASC19对肺癌细胞增殖、迁移、侵袭的作用。故CASC19可以通过调控miR-216a-5p的表达抑制肺癌细胞增殖、迁移、侵袭，为lncRNA靶向治疗NSCLC提供了可能的策略。

3.2. 肝癌

作为全球最常见的癌症死亡原因，在美国排名第五，肝癌是前五种最致命癌症中唯一种发病率每年增加的癌症 [15] 。侯颖等人 [16] 采用Kaplan-Meier方法和Cox回归分析评估CASC19在肝癌患者中的预后价值。他们发现肝癌患者CASC19高表达与肿瘤大小、分化、TNM分期呈正相关，且生存预后较差，容易复发。细胞学实验证明降低CASC19水平会减弱细胞增殖、迁移和侵袭。进一步分子机制研究证明CASC19可以靶向miR-140-5p调控肝癌细胞表型。此次研究表明CASC19上调可作为预测肝癌患者预后不良的生物标志物，可能是肝癌治疗的潜在靶点。

3.3. 胃癌

胃癌成为全球第四大最常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌。与较发达区域相比，欠发达区域的胃癌病例明显更多。胃癌目前是全球两性癌症相关死亡的第二大原因，占所有癌症相关死亡的9.7% [17] 。

张理想 [18] 构建了关于AC103702.2，CASC19和PVT1三个lncRNA构建的GC预后模型，其中CASC19是影响GC患者预后和N分期相关的重要指标。证实了下调CASC19后抑制GC细胞增殖、迁移、侵袭、EMT。他通过生物信息学分析筛选出CASC19/miR-491-5p/HMGA2调控轴。进一步的细胞实验和动物实验证明CASC19可以调控miR-491-5p表达来影响HMGA2的水平从而促进GC细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT转换。通过他的研究证实了CASC19/miR-491-5p/HMGA2轴可以成为诊断和治疗GC的重要标志物和靶点。Wen-Jie Wanget等人证实了CASC19在AGC临床样本中上调，与病理性TNM分期、病理性T分期、淋巴结转移和总生存期差显著相关。多变量Cox分析证实，CASC19过表达是AGC患者总生存期的独立预后因素。在功能上，CASC19的敲低抑制了GC细胞的增殖和迁移。表明了CASC19可能是一种新的预后生物标志物，也是AGC的潜在治疗靶点。王文杰等人 [19] 研究表明，CASC19可能通过调节MAPK、钙、wnt和胰岛素信号通路参与AGC的进展，因此成为一种新的预后指标和潜在的治疗靶点。需要进一步的实验来阐明CASC19在AGC致癌作用中的分子机制，这可能导致更有效的治疗策略。

3.4. 结直肠癌

结直肠癌是一种在现代世界中越来越普遍的肿瘤。肿瘤转移是结直肠癌患者预后不良的最重要原因之一。蒋钊等人 [20] 通过单因素分析发现，高CASC19表达与预后较差相关。他们研究了CASC19在HCT-116和LoVo结直肠癌细胞系中的功能。发现了下调CASC19抑制了结直肠癌细胞的迁移，并显着降低了细胞侵袭。相反，当CASC19在HCT-116和LoVo细胞中过表达时，细胞侵袭和迁移增加。得出了CASC19可以促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭。推测CASC19是结直肠癌患者的极有潜力的生物标志物。王晓东等人 [21] 的研究证实了CASC19可以通过靶向miR-140-5p正调控CEMIP表达，从而调控结直肠癌的发生、发展。葛蒋等人 [22] 发现CASC19在M1型巨噬细胞中的表达水平高于M0型和M2型。CASC19敲降之后结直肠癌细胞SW480的增殖和迁移能力的更强。而且敲降M1型巨噬细胞中的CASC19后M1分子标记CD40、IL-1β的表达均降低，而M2分子标记CD206、IL-10、CD163的表达水平均升高。由此证明了敲降CASC19能减少M1型巨噬细胞并抑制结直肠癌细胞增殖、迁移功能。

3.5. 胰腺癌

胰腺癌是一组主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一，被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率都高居全球和我国恶性肿瘤前十。丁璐等人 [23] 通过PCR检测发现CASC19在胰腺癌组织和细胞系中的表达明显上调。CASC19表达较高的患者与生存期短密切相关。细胞学实验证明CASC19的敲除抑制了胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，发现CASC19对miR-148b负向调控，对E2F7正向调控。该研究证明了CASC19通过miR-148b/E2F7轴调控胰腺癌的进展。

3.6. 宫颈癌

宫颈癌，也称为子宫颈癌，是发生在子宫颈部位的恶性肿瘤，是女性生殖道最常见的妇科恶性肿瘤。刘玉杰等人 [24] 通过培养子宫颈癌细胞系HeLa细胞，予不同剂量(分别为0、2、4、6、8 Gy)的X线照射，实时荧光定量PCR技术检测HeLa细胞中CASC19 mRNA和miR-449b-5p的表达水平发现随着X线照射剂量(0、2、4、6、8 Gy)的增加，HeLa细胞中CASC19 mRNA的表达水平逐渐升高，miR-449b-5p的表达水平逐渐降低(F = 202.936, P = 0.000)。他们研究发现下调CASC19表达后宫颈癌细胞中miR-449b-5p的表达水平显著升高，过度表达CASC19后HeLa细胞中miR-449b-5p的表达水平显著降低。HeLa细胞中CASC19可负调控miR-449b-5p的表达从而影响宫颈癌细胞增殖、凋亡及辐射敏感性。

3.7. 透明肾细胞癌

肾实质癌是来源于肾小管上皮细胞的腺癌，85%为透明肾细胞癌，还有一部分为颗粒细胞癌及混合细胞癌。于洛等人 [25] 通过分析发现CASC19的高表达与不利的临床病理参数密切相关，并预测透明肾细胞癌患者的临床结局差。采用MTT试验、集落形成试验、细胞迁移和侵袭性试验证实了CASC19的敲低可以抑制透明肾细胞癌细胞增殖，集落形成，迁移和侵袭性，以及体内肿瘤生长的减弱。在机制上，CASC19作为竞争的内源性RNA起作用，并通过海绵状microRNA-532 (miR-532)上调ETS1的表达。说明了CASC19/miR-532/ETS1调节通路对于透明肾细胞癌的恶性表现至关重要，这使其成为透明肾细胞癌潜在治疗的有吸引力的靶标。

3.8. 骨肉瘤

骨肉瘤是一种原发的骨恶性肿瘤，其恶性程度高、转移早、预后差，靶向治疗是可直接靶向特定位点提高肿瘤局部治疗效果，同时减少对健康组织的毒性反应，部分靶向药物在骨肉瘤的临床应用中已经取得一定疗效，寻找开发更多的靶点和靶向药物对骨肉瘤的靶向治疗具有重要意义 [26] [27] 。符泰胜和刘春勇 [28] 通过双荧光素酶报告基因实验证实了CASC19靶向负调控miR-152-3p，而miR-152-3p靶向负调控HMGA2。通过分子机制研究发现CASC19可能通过miR-152-3p调节HMGA2的表达而影响骨肉瘤的增殖和凋亡。周剑等人 [29] 研究证明CASC19可靶向调控miR-490-3p的表达，从而影响骨肉瘤细胞ＭＧ63增殖、迁移、侵袭的能力，为骨肉瘤的治疗提供了潜在的治疗靶点。

3.9. 神经胶质瘤

神经胶质瘤简称胶质瘤，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。吴永娟等人 [30] 发现CASC19在胶质瘤组织和细胞系中表达明显增高。通过分析胶质瘤患者CASC19表达、临床病理参数与MRI特征之间的关系发现CASC19高表达与肿瘤MRI信号异质性和肿瘤周围水肿密切相关。通过双荧光素酶报告基因和RNA免疫沉淀实验，验证了CASC19与miR-454-3p、miR-454-3p与RAB5A的靶向关系。进一步的分子机制研究证明CASC19/miR-454-3p/RAB5A轴参与神经胶质瘤发生、发展，这对于临床进一步治疗胶质瘤有了很大的帮助。

3.10. 口腔鳞癌

口腔鳞癌是口腔颌面部最高发的恶性肿瘤，主要发生于舌部、口底部、牙龈、颊黏膜等部位，具有高复发性和转移性。王晓昆等人 [31] 通过细胞学实验证明了CASC19低表达可抑制口腔鳞癌细胞增殖并促进其凋亡，分子机制研究验证了CASC19可靶向调控miR-802影响口腔鳞癌的发生、发展，这次研究为口腔鳞癌临床治疗提供一定的帮助。

3.11. 鼻咽癌

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一。鼻咽癌对放疗十分敏感，放疗是其首选的根治性治疗手段。放射抗性仍然是鼻咽癌放疗中遇到的严重障碍。刘红霞等人 [32] 研究证明了CASC19通过miR-340-3p/FKBP5轴增强自噬来调控鼻咽癌放射抗性，为鼻咽癌更有效的治疗提供潜在的靶点。

4. 结论

CASC19在多种恶性肿瘤中高度表达，并且与肿瘤的进展、治疗、预后密切相关，体外细胞学实验证实了CASC19对肿瘤细胞增殖、侵袭、凋亡的影响。因此，越来越多的研究证明CASC19是一种致癌lncRNA。此外，CASC19也参与调控了鼻咽癌的放射抗性。CASC19对肿瘤发展的影响目前局限于对miRNA的调控方面，并未取得深层次的进展，有待进一步研究。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。