纤维肌痛综合征发病机制及治疗研究进展

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Fibromyalgia Syndrome

摘要: 纤维肌痛综合征(FMS)是一种以全身广泛性肌肉骨骼疼痛为主要特征的一种疾病，同时或可伴有疲劳、焦虑、睡眠障碍、头痛、认知功能障碍、关节区胀痛和麻木感等症状，患者可在颈、背、胸、腰、臀、膝等特定部位出现明显压痛。本病患病率高，且患病率随年龄增长呈上升趋势，患者的生活质量随之显著下降。本病的发病机制尚不明确，但国内外医者对本病的认识及治疗都有着相同与各自的独到之处。本文将从中西医视角分析FMS的发病机制及临床治疗展开论述。

Abstract: Fibromyalgia syndrome (FMS) is a disease characterized by generalized musculoskeletal pain, which may be accompanied by fatigue, anxiety, sleep disorders, headache, cognitive dysfunction, joint tenderness and numbness. Patients may have obvious tenderness in specific parts of the neck, back, chest, waist, hip, knee and so on. The prevalence of this disease is high, and the prevalence rate increases with age, and the quality of life of patients decreases significantly. The pathogenesis of this disease is not clear, but domestic and foreign doctors have the same and their own unique understanding and treatment of this disease. This article will analyze the pathogenesis and clinical treatment of FMS from the perspective of traditional Chinese and Western medicine.

1. 纤维肌痛综合征中医病名的命名及病因

因FMS的临床症状表现为周身广泛性肌肉骨骼疼痛，故中医常以“周痹”、“痹病”命名。《素问·痹论》有言：“风寒湿三气杂至，合而为痹。其风气胜者为行痹；寒气胜者为痛痹；湿气胜者为着痹。”根据感邪季节不同，又可分为“骨痹、筋痹、脉痹、肌痹、皮痹”等。《灵枢·周痹》记载：“周痹者，在于血脉之中风寒湿气，客于外分肉之间……”“此内不在藏，而外未发于皮，独居于分肉之间，真气不能周，故命曰周痹”。《气痹论》中云“气痹者，愁忧思喜怒过多，则气结于上……壅而不散则痛，留而不聚则麻”。在临床中可由其发病诱因对应命名。

近代多位医家根据行医经验并结合临床病例对FMS的中医病因有了深刻的认识。情志失调为主要致病因素，近年来生活中各方面压力逐渐增大，人们更易因忧思气结致病。情志失调给人体所带来的病理变化可致五脏功能紊乱。《素问·举痛论》所说：“百病生于气也……思则气结。”“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣。”情志失调可致肝失疏泄，气机不畅，气为血帅，气滞则血瘀，脉络瘀滞，故生疼痛；《灵枢·本神》说“肝藏血，血舍魂”，忧思过度则暗耗阴血，肝血不足则魂不守舍，必使睡眠不佳。血不养心，心神不宁则睡眠不佳；思虑亦可伤脾，脾失运化，气血生化无源必使人疲倦乏力。此外风寒湿阻、肝血不足、肝郁脾虚、肝肾亏虚亦可致病。

2. 现代医学对于纤维肌痛综合征生理病理的研究进展

FMS在现代医学领域中属于情感谱系障碍(ASD)的疾病，ASD常同时发生在个体和家庭中，并具有生理异常以及可能对其病因至关重要的遗传危险因素，其经常因长期发病而带有精神上的伴随症状，最常见的伴随症状为是注意力缺陷、MDD、广泛性焦虑障碍等症状 [1] 。FMS通常在年轻或中年女性中表现为慢性广泛疼痛，僵硬，疲劳，睡眠中断和认知困难 [2] 。本病患病率为1.3%~8%，40~60岁高发，男女之比为1:2，且患病率随年龄增长呈上升趋势 [3] 。FMS通常与许多其他不明原因的症状，例如焦虑或抑郁以及日常生活活动的功能障碍共存。FMS通常会引起广泛的疼痛，主要影响身体两侧，并有许多“压痛点”。尽管FMS具有广泛性躯体疼痛，但并不伴有组织炎症、组织损伤或畸形。

纤维肌痛背后的确切病理生理机制仍不确定，尽管它可能是多因素引起的，包括皮质信号异常、抑制性疼痛调节机制的降低和疼痛通路的分子变化。然而，显而易见的是，纤维肌痛患者对各种刺激的敏感性增加，包括机械压力和缺血、冷和热。通常，感觉输入的来源(例如神经病变)在动物和人类神经性疼痛模型中都是可识别的，并且当去除源头时疼痛敏感性明显降低。纤维肌痛患者从哪里获得独特的感觉信息尚不清楚。正因为如此，在讨论纤维肌痛的病理生理学时，大多数研究该病症的研究人员使用术语“感觉输入的中枢增强”而不是中枢敏化。Cagnie等人在2014年进行的一项系统评价发现了22项利用神经影像技术评估FMS患者大脑活动的研究。在他们的评论中，8篇文章利用基于体素的形态测量(VBM)来评估脑容量。在FMS和中度中枢致敏VBM患者中，它们共同发现灰质的物理减少主要见于前扣带皮层和前额叶皮层，但整体灰质保持不变 [4] ，灰质体积丢失的增加与长期FMS患者之间似乎确实存在时间相关性，13项研究着眼于与各种疼痛阈值相关的fMRI图像，他们发现与FMS患者刺激较低的疼痛处理相关的大脑区域的皮质血流量增加。此外，他们还发现有证据表明FMS患者下行疼痛调节系统的连通性降低，特别是从ACC前扣带皮层到杏仁核、海马体和脑干 [5] 。当传入的A-delta和C-纤维在背角突触时，它们通常会释放谷氨酸(glutamate)和P物质(substance P)，从而通过脊髓丘脑束启动痛信号。阿片类药物通常与最常见的受体结合，最常见的是位于在该连接处突触的神经元中的μ-阿片受体(MOR) [6] 。MOR激活后，诱导G蛋白异源三聚体(Gi/o)的解离，释放出Gα和Gβγ亚基。Gα亚基抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性，降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平，减少蛋白激酶A(PKA)的激活。Gβγ亚基直接或间接地激活钾通道(K⁺ channel)，使细胞内钾离子外流，导致细胞超极化。超极化使电压门控钙通道(Ca²⁺ channel)关闭，减少细胞内钙离子的流入，降低神经递质的释放 [7] 。谷氨酸和P物质又是介导疼痛信号传递的兴奋性神经递质。当谷氨酸和P物质的释放减少时，疼痛信号在脊髓水平被抑制，不会传递到大脑皮层，从而产生镇痛效果 [8] 。此外，当通路启动时，周围灰质中的Gaba减少，导致腹内侧髓质中18-羟色胺和去甲肾上腺素传递增加，从而可以有效减少疼痛感 [7] 。据推测，反复刺激C纤维(如FMS等慢性疼痛状态)可导致抑制性阿片类药物和中间神经元凋亡。中间神经元的减少与d二级神经元中的谷氨酸，P物质及神经生长因子的释放增加以及阿片类药物和血清素水平的中枢降低有关，进而导致“结束”机制。结束性表现为上行性疼痛信号逐渐增加，同时抑制性下行性疼痛调节逐渐减弱。随着时间的流逝，这种机制会导致集中性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏，就像现在通常不会达到疼痛阈值的刺激一样。痛觉过敏和异常性疼痛发展背后的其他机制涉及小胶质细胞和TLR4受体。小胶质细胞是中枢神经系统巨噬细胞或大脑和脊髓的主要防御系统。通常处于静止状态，它们会被包括细胞死亡、外周炎症和感染在内的触发因素激活。一旦激活，它们就会发生形态变化，并释放出许多细胞因子和其他促炎介质 [9] 。TLR4是在小胶质细胞外膜上发现的一种受体，它们在细胞的活化中起着不可或缺的作用。TLR4通常与病原体相关分子模式(PAMPS)和LPS结合，这两者都与感染，受损组织或细胞死亡有关。TLR4通过重复慢性的刺激调导致小胶质细胞增殖和过度活化。这种不受调节的激活不仅在宏观水平上产生影响脊柱和脑部疼痛通路的变化，而且在分子水平上调节基因表达和受体浓度。

可能导致FMS患者出现症状的其他次要机制包括神经递质减少，激素水平改变，遗传和环境触发因素。血清素对调节情绪特别重要，抑郁和焦虑，与健康对照组相比，FMS患者已被证明这些神经递质减少。疼痛调节通路的改变可以通过降低Gaba对周围灰质的影响来解释血清14-羟色胺水平的降低 [10] 。生理压力会导致疲劳、工作能力下降和失眠等症状。许多研究着眼于下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴与FMS的关系异常。总的来说，他们已经证明了应激反应的亢进，尽管这些变化的确切性质尚未得到澄清。例如，与对照组相比，FMS患者的皮质醇水平与觉醒时和觉醒后23小时疼痛之间存在显著相关性 [11] 。另一项研究发现，纤维肌痛患者的血浆皮质醇总值(P 001.24)以及皮质醇的峰谷水平也高于RA患者单核细胞的功能。研究发现FMS患者基础cAMP水平降低。另一种方法是，16例FMS患者进行静态膝关节伸展直至筋疲力尽，血浆儿茶酚胺和ACTH均低于两组患者的26例健康对照组 [12] 。尽管研究正在进行中，但目前还不完全清楚为什么存在这些异常的激素水平。

遗传学和FMS的作用尚未明确定义，但有人认为，遗传易感个体处于许多环境压力会导致FMS的发展。FMS对女性的影响比高于男性，比例为2:1。FMS的特征是强烈的家族聚集。FMS患者的一级亲属患该病的可能性是RA患者的8.5倍。两项大型双胞胎调查研究也支持遗传和家族连锁的证据，估计遗传率为48%~54% [13] 。2013年，来自纤维肌痛家庭研究的116个家庭的队列研究FMS首次进行了全基因组连锁扫描。他们发现，使用FMS人群患病率为13%的估计兄弟姐妹复发风险比为6.2，进一步支持FMS的遗传性。已发现数百种疼痛调节基因，包括儿茶酚-O-甲基转移酶、μ阿片受体、GTP环水解酶1、钠通道和GABA神经能途径蛋白 [14] 。最近已着手几项候选基因组的研究来评估这些疼痛相关基因，发现血清素能、多巴胺能和儿茶酚胺能基因多态性可能在FMS的病因和发病机制中发挥作用，但这些研究不一致，并且这些多态性与其他共病相关基因相似，并非FMS所独有。已经证明，疼痛相关基因的遗传变异和遗传机制在慢性疼痛的发作中起着50%的作用，忽略了遗传变异与疼痛反应之间的可能关系。

纤维肌痛的病理生理学受异常疼痛信号、遗传易感性、异常神经内分泌和自主神经系统活动、环境触发因素和睡眠障碍的影响。纤维肌痛的发病机制尚不清楚，诊断在实践中仍为临床。纤维肌痛患者的疼痛敏感性增强和广泛疼痛的持续性可能是由感觉输入的中枢处理的变化和内源性疼痛抑制的缺陷引起的。

3. 中医对于纤维肌痛的研究进展

中医对于FMS的病机上文已有论述，中医中药及中医特色疗法对于FMS的治疗亦有其独特之处，例如梁美珍等通过观察口服柴胡藤芍汤前后对于FMS患者前后压痛点的对比，压痛的VAS评分来评估其有效性，实验表明，柴胡藤芍汤能有效治疗FMS患者的疼痛症状 [15] ，贺广全等依据“阳气调神养筋”理论针刺治疗已取得了不错的临床效果 [16] 。中医特色疗法还包括推拿，体外冲击波治疗等，综上所述，中医治疗对于FMS的患者均起到不错的疗效，但其治疗的机制原理尚不明确，需要我们进一步研究及开发。

4. 现代医学对于FMS的研究进展

现代医学对于FMS的治疗具有局限性，最通用的办法为抗焦虑给予阿米替林，配合止痛药普瑞巴林等有效减轻症状，同时给予心理辅导，但临床有效率并不高，且停药后复发的概率大，刘佳艳 [17] 等发现牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液在动物实验上治疗FMS造模小鼠具有很好的疗效，但是想要进一步用于临床中需要进一步的验证。

总结：FMS的疾病机理尚不明确，虽有各种假说，但需要进一步的实验验证，中医特色疗法治疗FMS有其独特的疗效，但易复发，现代医学对于FMS的治疗在于对症状的治疗，没有从根本上解决问题，停药后会短时间内再次产生症状，且长时间服药后会产生依赖性，故寻找一种安全有效的治疗FMS的治疗方法成为一种具有十足潜力的研究方向。