高血压药物相关基因位点多态性分布现况

Distribution of Polymorphisms of Drug-Related Gene Loci in Hypertension

摘要: 高血压是心脑血管病的首要危险因素。服用降压药物是目前控制高血压的最主要的措施，然而个体间药物疗效差异性大。药物基因组学发现个体间相关基因位点分布存在多态性。现阶段在多个地区已开展降压药物相关代谢基因位点多态性检测并指导临床用药，其疗效优于传统经验用药。因此，本文旨在对该领域的相关进展进行综述，为高血压药物治疗提供依据。

Abstract: Hypertension is the primary risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases. At present, taking antihypertensive drugs is the most important measure to control hypertension, but the drug effect varies greatly among individuals. Pharmacogenomics found polymorphism in the distribution of relevant loci among individuals. At present, polymorphism detection of metabolic gene loci re-lated to antihypertensive drugs has been carried out in many areas to guide clinical drug use, and its efficacy is better than traditional empirical drugs. Therefore, this article aims to review the rel-evant progress in this field and provide basis for the drug treatment of hypertension.

1. 高血压基因组学

1.1. 概述

1.1.1. 高血压

高血压(hypertension)是一组以体循环动脉压升高为主的心血管综合征，也是心血管病的首要危险因素。高血压的发病因素众多，其中遗传因素至关重要。家族遗传研究表明，血压(BP)个体间变异中，遗传率占30%~50% [1] [2] [3] [4] 。国内外学者将与高血压相关的敏感基因作为研究对象，研究发现与疾病相关的易感基因在个体内差异很大 [5] 。如黑人和高加索人群对β-阻滞剂的不同反应 [6] 。白种人美托洛尔相关基因CYP2D6代谢的功能等位基因频率为71%，而非洲和亚洲血统的人则接近50% [7] 。

1.1.2. 全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS)

GWAS涉及到测试大量个体DNA中的数十万个常见的遗传变异 [8] ，并找到那些与特定性状或疾病相关的统计数字，将结果应用于深入了解表型的基本生物学，估计其遗传性，计算遗传相关性，进行临床风险预测，为药物开发提供信息，并推断风险因素和健康结果之间的潜在因果关系。

1.1.3. 单核苷酸多态性(Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs)

它们是人群中最常见的自然发生的遗传变异类型。每个SNP代表人类基因组中的一个单碱基替换，人口频率大于1% [8] 。SNP在整个基因组中大约每1000个核苷酸出现一次，这意味着每个人的基因组包含400到500万个SNP。

1.1.4. 全表型关联研究(Phenome-Wide Association Studies, PheWAS)

PheWAS是一种无偏见的方法，用于测试一个特定的单核苷酸多态性(SNP)或遗传变异的组合在大群体中广泛的表型之间的关联 [8] 。PheWAS的推断方向是从一个SNP到多个表型，而在GWAS中，则是从一个表型到多个SNP。PheWAS适合于促进SNPs和表型之间以及SNPs和多态性之间新关联的识别。PheWAS已被提议通过阐明作用机制、确定替代适应症、预测药物不良事件和药物再利用的机会来加强药物开发。

1.2. 现阶段高血压基因组学的进展

1.2.1. GWAS与PheWAS

过去15余年，在基因分型和测序技术、分析方法和大规模合作的推动下，全基因组关联研究(GWAS)的多基因发现不断扩展 [9] - [14] 。目前，高血压的遗传结构包括30个以上的单基因罕见变体和1500个以上的单核苷酸变体，包括低频和常见变体，反映了影响血压和高血压的风险等位基因的连续谱。尽管单基因变异牵涉到因果关系的基因，阐明了底层机制，但普通变异的丰富性与连接因果关系途径的稀缺性形成对比。在全基因组关联研究(GWAS)中发现的与血压相关的大多数SNP是多向性的，并且被定位到基因组的非编码区域，这使得功能定位具有挑战性 [15] 。在临床实践或转化研究中立即直接应用GWAS的结果看起来是不可行的。只有当SNPs能够与因果基因和途径联系起来，然后将其作为治疗干预的目标时，GWAS的潜力才能得以实现。药物基因相互作用的药物基因组学研究可能为GWAS信号的早期临床翻译提供一条途径 [15] 。

1.2.2. 多基因风险评分(Polygenic Risk Scores)

原发性高血压受个体效应小的多种遗传变异的影响，因此通过计算代表个体总体遗传风险的指标来检查多种变异的聚合效应，从而进行有意义的风险预测。在过去的研究中认识到不满足全基因组关联的高度严格的显著性阈值的SNPs也可以预测疾病。数千到数百广泛的SNPs范围已被用于生成改进的遗传风险评分，称为多基因风险评分 [16] 。目前的多基因风险评分大多是在完全或主要是欧洲血统的人群中开发的。初步数据表明，多基因风险评分仍然可以区分其他种族的高风险和低风险群体 [17] ，但评分表现不如欧洲血统人群，表明目前多基因评分可能无法更好地适用于其他血统人群。因此在非欧洲人群中建立大型GWAS项目，生成适用于不同血统人群的多基因风险评分不失为一种策略。

1.2.3. 高血压药物基因组学

药物基因组学研究发现，药物代谢酶和药物作用靶点基因多态性可通过影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应性(包括药物的疗效和不良反应发生)的个体差异。遗传变异可能通过改变药物作用的基因、药物与基因相互作用机制的修饰以及药物转运体相关基因的多态性来调节药物反应。此外，药物代谢酶编码基因的遗传多态性以及参与代谢反应和复杂级联的多效基因也会影响药物反应 [18] [19] 。国际抗高血压药物基因组学研究联盟(ICAPS)促进发现影响抗高血压药物反应的基因，其主要目标是推进药物基因组学的发现，这将为使用遗传信息指导抗高血压治疗决策提供明确的证据。通过ICAPS，将有可能使用全基因组数据的荟萃分析方法，促进使用更大的样本量，应该能够确定可复制的遗传关联 [20] 。

2. 降压药物相关基因位点多态性分布现况及检测疗效

2.1. 降压药物相关代谢位点基因

现全球普遍应用五大类降压药控制高血压，分别为β受体阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、钙离子拮抗剂(CCB)。降压药物疗效和不良反应存在个体差异，其主要与药物代谢酶和药物作用靶点的基因多态性相关。WHO推荐的5类治疗高血压药物的7个相关基因，包括β受体阻断剂相关基因CYP2D6*10、ADRB1 (1165G > C)，ARB相关基因CYP2C9*3、AGTR1 (1166A > C)，ACEI相关基因ACE (I/D)，利尿剂相关基因NPPA (T2238C)及CCB相关基因CYP3A5*3 [21] 。现国内外研究表明，高血压相关药物基因代谢位点分布具有多态性。

2.2. 降压药物相关代谢位点基因多态性分布研究现况

2.2.1. 正常人群与高血压人群

根据目前国内相关研究，高血压患者中降压药物相关代谢基因位点分布与正常人相比有差异。冯星等人 [22] 发现吉林满族地区满族健康人和高血压患者的基因位点分布存在差异。王申等人 [23] 发现就诊于北京大学航天中心医院的1236例高血压患者中沙坦类药物代谢酶CYP2C9*3的C等位基因分布频率高于正常人群。重庆市永川区高血压患者的ACEI及ARB类药物的作用靶点基因与正常人群可能存在差异 [24] 。

2.2.2. 高血压人群

我国安徽地区降压药物相关代谢基因位点分布与国外有明显差异。安徽汉族高血压患者血管紧张素转换酶(ACE) I/I基因型频率(43.0%)明显高于欧洲、美国和韩国(14.4%~22.6%)，而D/D基因型频率(12.7%)明显低于欧洲、美国和韩国(29.9%~36.5%)。血管紧张素2受体1 (AGTR1) 1166A/A基因型频率(87.0%)明显高于德国和澳大利亚(50.5%~59.0%)，而1166A/C (12.7%)和1166C/C (0.3%)基因型频率均明显低于德国和澳大利亚(33.0%~41.6%和7.9%~8.0%) [25] 。

在肥城地区894例高血压患者人群中发现，汉族、哈萨克族、维吾尔族三个民族的高血压患者相比，CYP3A5*3基因多态性的分布频率有显著性差异(P < 0.05) [26] ，提示CYP3A5基因存在民族差异性。吉林满族地区女性受试对象的高血压抗药相关基因多态性位点分布CYP2D6*10的突变杂合子及AGTR1 (1166A > C)突变纯合子同健康组比较有差异(P < 0.05) [22] 。同样，在安徽蚌埠地区 [23] ，CYP2C9*3等位基因多态性和CYP2D6*10等位基因多态性在男性和女性病人的分布差异有统计学意义(P < 0.05)。而在北京地区发现高血压人群中CYP2C9*3的C等位基因分布频率在性别间无统计学差异(P < 0.05) [24] 。同样的，在肥城地区 [27] 及北京大学深圳医院住院的582例原发性高血压患者 [28] 中降压药物相关基因多态性分布在性别方面无明显差异。在年龄及地域方面(国内)，目前国内研究表明抗高血压药物相关代谢基因位点多态性分布无差异 [24] [27] [28] 。

2.3. 降压药物相关代谢基因位点多态性检测的应用疗效

目前已在国内多个地区行抗高血压药物相关基因代谢位点多态性检测。有关研究表明，在基因检测指导治疗下为高血压患者可提供个体化精准治疗，治疗效果优于传统的经验用药治疗。呼伦贝尔地区 [29] 进行传统治疗和高血压基因检测后个体精准治疗后结果显示试验组血压达标率显著高于对照组，且试验组的不良反应发生率明显低于对照组。李柳等人 [30] 研究表明高血压个体化用药基因检测能改善高血压患者疗效且高血压个体化用药基因检测可缩短高血压患者平均住院日。肖智林等人 [31] 通过对比分析基因导向调整降压药和循证医学导向调整降压药的降压疗效差异，发现遵循药物基因检测结果调整降压药物，在收缩压降低幅度方面优于经验用药。长沙地区 [32] 基因型指导组和临床经验指导组中，组内治疗前和治疗后的比较显示，舒张压(DBP)明显下降，血压控制率明显上升。相应地，基因型指导组的收缩压(SBP)的降低程度、血压控制率的提高程度以及2级和3级高血压患者的下降百分比都比临床经验指导组更明显。唐山地区 [33] 在基因指导下的精准治疗血压达标率及不良反应明显优于常规降压治疗。

4. 小结

根据现有国内外研究结果，高血压患者降压药物相关代谢基因位点多态性分布在性别、民族间有不同的结论，而在年龄、地域方面有相同的结论。但这些结论不一定代表全国的分布特征。很大程度上，国内相关研究的样本量不够大，覆盖的区域不够广泛，纳入的高血压人群没有完全代表本地的人群，且研究的民族单一，样本量小，因此不能完全定论。

研究结果和临床实践证实，基于基因型的降压治疗更有效 [34] 。现阶段研究证明在基因检测指导下调整降压药物剂量与类型能更有效地提高降压达标率，提高患者的服药依从性，降低药品不良反应发生的风险，提高治疗效率。从而为临床医师针对高血压患者个体筛选优化治疗方案、合理、规范、精准使用抗高血压药物及降低心血管事件的发生率提供依据。

综上所述，高血压基因组学、药物基因组学及降压药物基因位点检测旨在推动精准医疗的发展道路，更好地为人类健康服务。