不同TMS方案治疗脑卒中后运动功能障碍的研究进展

Research Progress of Different TMS Regimens in the Treatment of Motor Dysfunction after Stroke

摘要: 脑卒中通常会导致不同程度的运动障碍，运动功能恢复是患者重获独立生活的关键。近年来神经调控技术如经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)作为一种无创、无痛的治疗脑卒中引发的功能障碍特别是运动功能障碍的新型技术，其疗效也得到越来越多研究者和临床工作者的认可，是近年来脑卒中运动康复领域中的研究热点。本文对TMS治疗原理及其治疗脑卒中后运动障碍的研究进展进行综述，未来的研究方向包括完善治疗理论模型、提高定位准确性、确定最佳治疗参数及治疗方案等，并且要考虑扩大样本量、增加随访时间等来为患者提供个性化、最优化的TMS治疗方案。

Abstract: Stroke usually results in varying degrees of dyskinesia, and recovery of motor function is key to re-gaining independence. In recent years, neuromodulation techniques such as Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) as a non-invasive and painless treatment of stroke-induced dysfunction, espe-cially motor dysfunction, its efficacy has been recognized by more and more researchers and clini-cians, and is a research hotspot in the field of stroke sports rehabilitation in recent years. This arti-cle reviews the treatment principle of TMS and its research progress in the treatment of movement disorders after stroke, and future research directions include improving the treatment theory model, improving positioning accuracy, determining the best treatment parameters and treatment plan, etc., and considering expanding the sample size and increasing the follow-up time to provide patients with personalized and optimal TMS treatment plans.

1. 引言

脑卒中具有发病率、复发率、致残率和死亡率均高的“四高”特点，目前发病率仍处于上升阶段。而80%的卒中幸存者出现病变半球对侧运动障碍，典型的卒中症状包括单侧运动无力、肢体偏瘫、痉挛、步态障碍和协调性丧失。超过一半的脑卒中患者无法从运动障碍中完全康复，其不但严重影响患者的日常生活活动能力和生活质量，还给家庭和社会带来沉重负担 [1] ，故为脑卒中患者寻找治疗运动功能障碍恢复的最优化治疗方案刻不容缓 [2] 。除运动疗法、作业治疗和物理因子等干预外，近年来神经调控技术如经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)作为一种无创、无痛的治疗脑卒中引发的功能障碍特别是运动功能障碍的新型技术，其疗效也得到越来越多研究者和临床工作者的认可，它通过将时变的脉冲磁场应用于中枢神经系统，使脑内产生一系列生理生化反应，从而实现治疗效果 [3] ，本文就不同TMS方案治疗脑卒中后运动功能障碍的研究进展作一综述。

2. TMS概述

根据TMS刺激有各种输出方式和刺激模式，各有不同的特征和用途，常见的可分为四种：一、单脉冲刺激模式(sTMS)，一次只能产生一个脉冲，目前主要用于测量静息、运动阈值等；二、双脉冲刺激模式(pTMS)，一次可以产生两个脉冲，两个脉冲中间的时间间隔可以自己调整；三、重复脉冲刺激模式(rTMS)，目前将低于或等于1 HZ的刺激频率称之为低频刺激，用于抑制皮层的兴奋性；高于1 HZ的刺激频率称为高频刺激，用于增加皮层的兴奋性 [4] [5] ；四、爆发式刺激：它是rTMS的一种特殊模式 [6] 。

3. TMS对脑卒中运动功能恢复的作用机制

TMS对脑卒中运动功能恢复的作用机制：目前研究认为TMS作用机制主要包括以下几个方面：① TMS可通过诱导突触可塑性的机制调节大脑皮质兴奋性从而促进运动功能的恢复。突触可塑性是指大脑在损伤或周围环境改变时可调节突触连接强度的能力，是大脑学习和记忆的生物学基础，是大脑健康运行的基本机制。TMS通过调节磁刺激频率、持续时间、刺激部位等参数调节突触的整体强化或整体抑制，产生类似于对大脑皮层兴奋性的长时程增强(long term potentiation, LTP)或长时程抑制(long term depression, LTD)的效应；大脑皮质兴奋性的观察指标主要是运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)中的振幅 [7] ，② TMS通过调控某些基因表达和蛋白合成发挥治疗作用。例如c-Fos和c-Jun，它们是对脑损伤，PN和神经变性进行初始和早期反应的合作者。这些基因调节几种生长因子的表达，例如在PN中观察到的脑源性神经营养因子，钙结合蛋白、小清蛋白等合成明显降低，这些基因表达和蛋白水平的变化都与脑损伤后大脑功能的恢复有关。③ TMS干扰细胞凋亡现象，促进线粒体能量产生和神经元内氧化平衡和脑组织;所有这些都通过修改与细胞凋亡(核因子κB)，氧化损伤(核因子红系2 [NF-E2]相关因子2 [Nrf2])和促炎细胞因子的产生相关的某些转录因子的调节和活性。④ 通过NP调节神经递质N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸以及神经激素如多巴胺，血清素，γ-氨基丁酸(GABA)，谷氨酸和褪黑激素的产生和释放 [8] 。

4. TMS治疗的理论模型

4.1. 半球间竞争抑制模型

在正常条件下，大脑两侧半球之间通过胼胝体相互抑制，使两半球维持平衡协调，而卒中使平衡协调的状态受到了破坏，出现异常的神经元活动 [9] 。研究者通过功能性磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)观察到缺血性脑卒中后患者损伤侧大脑的皮质兴奋性通常明显降低，而对侧脑皮质兴奋性相应增高，他们认为这是导致偏身运动障碍的重要原因 [10] 。患侧半球兴奋性的降低不仅是由病灶本身造成，健侧半球的不对称抑制进一步降低了患侧半球的兴奋性；而患侧半球对健侧半球的抑制作用减弱，健侧半球运动皮质兴奋性增高，也将阻碍运动功能的恢复 [11] [12] 。这种由单侧脑卒中导致的双侧皮质内抑制和兴奋的不对称，与皮质的可塑性和功能的恢复程度存在一定的相关性 [13] [14] 。

4.2. 健侧半球代偿模型

但半球间不平衡这一理论无法完全解释脑损伤后复杂的神经机制。近年来，半球间抑制的模型受到了很大挑战。另一个相互矛盾的理论模型：代偿模型，认为未受影响的半球的活动有助于脑卒中后的功能恢复 [15] ，与半球间竞争模型不同，代偿模型认为，抑制健侧半球兴奋性会降低健侧半球的代偿作用，从而阻碍脑卒中后的功能恢复。

4.3. 双峰平衡恢复模型

Di Pino [16] 等人认为现有模型不足以解释所有患者的康复，并提出了一个新的理论模型：双峰平衡恢复模型。该模型引入了“结构储备”的概念，结构储备指脑损伤后神经通路的保留程度，其高低决定了半球间不平衡模型是否优于代偿模型。当结构储备较高时，半球间竞争模型占主导，当脑结构保留度(如运动区、皮质脊髓束的保留程度)较低时，代偿模型占优势。

5. TMS线圈类型

作为刺激电流的载体、时变感应电磁场的产生源头，TMS刺激线圈的几何结构影响颅内感应电磁场的空间分布特性。因此，TMS刺激线圈的几何设计是TMS系统关键技术之一 [17] 。TMS刺激线圈主要包括圆形线圈、8字线圈、双锥线圈和H型线圈等。圆形线圈刺激产生的磁场分布成“火山口”状，刺激面稍大，易引出MEP，也适用于外周神经刺激适合神经检测和较大皮层范围的治疗；头部接触稳定但不能瞄准单个大脑区域。8字形线圈相当于在一个平面上将两个圆形线圈边靠边放置，两个小圆线圈产生的磁场在中间产生叠加，聚焦性好，刺激面积小，刺激深度比较浅，适用于精准刺激，一般用于定位要求比较严格的科研和功能区制图，也可以用于治疗，但刺激强度比较小 [18] ，双锥形线圈、H形线圈是近年来发展起来有效刺激大脑深层区域的设备，双锥线圈由两个大的相邻圆形翼组成，以大约90度的固定角度连接；它可以被认为是一个更大的八字形线圈，与8字线圈相比产生了一个更强但焦距更小的电场。可以刺激3到4厘米深度的区域 [19] 。而H型线圈是一种较新的线圈，其刺激部位较深且不增加浅层皮层区域的电场强度 [20] 。可以刺激深度为4至6 cm的区域 [21] [22] 。有研究指出，下肢相关皮质运动区域位于颅骨下方约3至4厘米的脑间隙内，相较于传统8字线圈，双锥线圈和“H”线圈被认为能刺激更深部位，更加适合激活下肢肌群运动 [23] ，Roth等 [24] 测试了H线圈和八字形线圈两种不同线圈刺激运动皮层上肢和下肢相关区域的功效。他们测量了10名健康志愿者的右手外展肌拇短肌和腿外展肌的静息和活动运动阈值，发现使用H线圈比使用八字形线圈更有效的激活。然而，结果来自健康受试者，需要更多的试验来证实这种方法对中风患者的安全性和适用性。

6. 靶点定位方法

6.1. 解剖定位

解剖定位是最常规也是最基础的rTMS治疗靶点定位方法，而在临床实践中，由于受到脑损伤和神经重塑的影响，解剖结构的运动区与实际运动功能代表区并不一定完全重合，有时甚至完全没有交集，故解剖定位可能更适合寻找轻中度脑损伤患者的rTMS治疗靶点。

6.2. 功能性定位

在TMS治疗靶点定位方面，虽然解剖定位方法是经典方法，但功能性定位方法更为重要且直接。因此，通过MEP或fNIRS、功能性MRI等寻找到负责脑卒中患者患肢功能的真正脑区，从而进行有效的rTMS治疗，这是今后神经调控疗法的一个重要发展方向。

在大多数通过定位帽进行rTMS治疗靶点定位时，还会通过患者患侧或健侧的MEP来验证并确定实际治疗靶点。找到合适的治疗靶点是确保rTMS治疗效果的关键。对于部分脑损伤程度较轻的脑卒中患者，他们患侧皮质脊髓束相对完整，MEP较易引出，相比之下，中重度脑损伤患者的患侧MEP不易引出。而fNIRS 定位为MEP不易引出甚至无法引出的患者提供一种更敏感的治疗靶点定位方法，fMRI是基于血氧水平依赖(blood oxygenation level-dependent, BOLD)的MRI成像技术，由Ogawa和同事们于1990年提出。在近年来的研究中，一般把fMRI分为任务态功能磁共振成像(Task-fMRI)和静息态功能磁共振成像(Resting-State fMRI, RSfMRI)。通过任务态fNIRS定位脑卒中后运动功能障碍患者的rTMS治疗靶点，结果发现对于那些MEP无法引出的患者，也能通过fNIRS找到运动功能代表区来进行高频rTMS治疗，且综合治疗效果优于单纯MEP定位的rTMS治疗效果。静息态功能磁共振成像RS-fMRI不要求受试者在扫描时执行特定的任务，只需要保持清醒、放松的状态，不进行特定的思考活动。功能性MRI是一种较功能性NIRS更成熟的影像学成像技术，虽其成像特点与fNIRS有一定差异(fNIRS能在一定程度上反映时间的先后顺序，但功能性MRI无法分辨)，但在识别任务的功能代表区方面却更加精确 [25] [26] 。

7. TMS治疗卒中不同时期运动障碍时不同治疗方案的疗效对比

关于脑卒中后不同时期的时间界定尚未达成共识，但研究者通常采用如下划分方法：脑卒中后 < 24 h为超急性期，1~7 d为急性期，8 d~1个月为亚急性期，1个月以上~6个月为慢性期 [27] 。

脑卒中急性期至慢性期大脑活动的半球间平衡是发展变化的 [28] [29] 。Rehme等 [30] 研究发现在急性期，患侧SMA、PMC与M1的正耦合减少，这些脑区之间的耦合参数随着恢复的增加而增加，同样，患侧脑区对健侧M1区的消极作用也随之减轻。在亚急性期，健侧M1区对患侧M1区产生积极影响，患侧脑区对健侧M1区的抑制作用渐趋正常，但在慢性期，恢复较差的患者表现出健侧脑区对患侧M1区的异常抑制增高。这一规律对rTMS治疗方案的选择十分重要。一项基于Fugl-Meyer评估量表(Fugl-Meyer Assessment, FMA)为结局指标的Meta分析对比不同病程脑卒中患者在接受rTMS治疗后FMA评分的 变化值时发现，脑卒中后第1个月内接受rTMS治疗可能比卒中后1~3个月或慢性期进行rTMS干预更有益于改善上肢运动功能 [31] 。一项Meta分析结果表明，依据脑卒中病程，rTMS有效性在脑卒中后呈现递减趋势：急性期 > 亚急性期 > 慢性期 [32] 。所以，进行rTMS干预时要考虑患者所处的阶段，尽早干预可能使卒中患者获益更大。

目前rTMS最佳有效频率仍无定论。2014 年欧洲rTMS治疗指南指出低频rTMS或高频rTMS均可用于脑卒中后运动功能的恢复，其中，低频rTMS在改善慢性期脑卒中患者运动功能方面获得了B级推荐 [33] 。最新指南补充指出，低频TMS用于急性期脑卒中手功能恢复为A级推荐，而高频rTMS促进脑卒中后急性期运动功能恢复获得了B级推荐 [34] 。这些指南在一定程度上对rTMS频率选择具有一定指导意义。一项分析结果显示TBS和rTMS在脑卒中急性期均有显著疗效，但TBS比rTMS更有效。然而，在脑卒中的亚急性和慢性阶段，rTMS被发现比TBS刺激更有效 [35] 。Long等 [36] 的临床试验证明，联合应用HF-rTMS和LF-rTMS能有效促进急性脑卒中患者上肢运动功能的恢复，且这种治疗方案患者更容易耐受。Chen等 [37] 的研究也发现在脑卒中亚急性期，低频和高频rTMS的联合应用对改善患者的运动功能和皮层兴奋性方面具有协同效应，Chiu等 [38] 发现双侧、多靶点(初级运动皮层、运动前皮层、辅助运动皮层等)刺激能通过诱导皮层回路的功能重组促进慢性缺血性脑卒中患者运动功能的恢复，这也为rTMS的临床应用拓展新的道路。

8. 小结

总而言之，rTMS应用于脑卒中后运动功能障碍具有显著的疗效及巨大的治疗潜力，但目前rTMS尚无最优的治疗标准和方案，未来仍需更多大样本、多中心分层研究以探索rTMS最佳刺激参数及治疗方案。