维生素D缺乏与儿童过敏性疾病相关性研究进展

Research Progress on the Relationship between Vitamin D Deficiency and Allergic Diseases in Children

摘要: 目前维生素D缺乏已经成为全球普遍的健康问题，同时有关儿童过敏性疾病的报道也逐年增多，严重影响着儿童的身心健康。近年来研究发现维生素D水平与生命早期的免疫系统以及儿童过敏性疾病密切相关。本文综述了维生素D水平与儿童呼吸道过敏、食物过敏、皮肤过敏、过敏性结膜炎之间的相关性并对未来治疗儿童过敏性疾病做出展望。

Abstract: At present, vitamin D deficiency has become a common health problem in the world, and the re-ports of allergic diseases in children are increasing year by year, which seriously affects the physical and mental health of children. Recent studies have found that vitamin D levels are closely related to the immune system in early life and childhood allergic diseases. This article reviews the association between vitamin D levels and respiratory allergies, food allergies, skin allergies, and allergic con-junctivitis in children, and provides an outlook for the future treatment of childhood allergic dis-eases.

1. 引言

维生素D是一种安全又经济的脂溶性维生素，常见作用是调节钙、磷代谢和骨代谢。目前维生素D缺乏在全球范围内普遍存在，中国国家营养和健康调查(Chinese National Nutrition and Health Survey, CNNHS)将血清25(OH)D浓度 < 50 nmol/L定义为维生素D缺乏，<25 nmol/L为维生素D严重缺乏，对1.5万名儿童和青少年进行了血清25(OH)D检测，发现我国儿童维生素D缺乏症患病率高达53.2% [1] 。近年来随着免疫细胞表达维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)的发现，人们逐渐认识到维生素D显著的免疫调控功能，以及与儿童过敏性疾病密切相关。

2. 维生素D缺乏与儿童呼吸道过敏

2.1. 儿童哮喘(Allergic Asthma)

大量研究发现维生素D缺乏与哮喘发生密切相关。我国学者修小莹等人 [2] 对150名哮喘患儿和55名健康儿童进行研究，发现哮喘患儿体内血清维生素D含量明显低于健康儿童，且与哮喘的控制水平之间具有一定的相关性。Li等人 [3] 评估了1534名新生儿，发现与健康儿童相比，哮喘儿童血清维生素D含量显著降低，且新生儿血清维生素D水平与儿童3~9岁之间发生哮喘的风险呈负相关。适量补充维生素D对哮喘发作、防治有一定临床意义。一项研究给6月龄婴儿持续补充维生素D，其1岁时哮喘的发生率较对照组降低 [4] 。Mirzakhani等人 [5] 发现孕母妊娠期维生素D状态充足且出生时脐带血维生素D充足的儿童3岁前发生哮喘的风险低于出生时脐带血维生素D状态不足的儿童。我国学者鞠婧婧等人 [6] 用维生素D辅助治疗哮喘，可有效改善哮喘患儿肺功能，减轻炎性反应，提高哮喘的控制良好率并降低再入院率。然而，Forno等人 [7] 将192名患持续性哮喘且维生素D水平低的儿童随机分组接受4000 IU/d维生素D和安慰剂治疗48周，结果显示，与安慰剂组相比，补充维生素D显著没有改善严重哮喘恶化的时间。

2.2. 过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)

目前大部分研究表明维生素D缺乏是患AR的危险因素之一。Saad等人 [8] 对120名AR儿童和100名健康儿童进行研究，发现AR儿童血清维生素D水平显著低于健康组，且维生素D水平与AR严重程度呈显著负相关。我国学者赵学玲 [9] 等人也得出了类似的结论。Haziroglu Okmen等人 [10] 研究虽然也发现AR患儿血清维生素D水平低于健康儿童，但并未发现血清维生素D水平与AR严重程度之间的相关性。Jerzyńska等人 [11] 将38名AR儿童随机分配到补充1000 IU/d维生素D组和安慰剂组，进行5个月的前瞻性、随机双盲对照试验，发现与安慰剂组相比，维生素D组AR儿童的症状和药物评分都显著降低。Chen等人 [12] 报道孕晚期维生素D充足对后代AR具有保护作用。他研究了414对母子，发现当孕母妊娠早期维生素D不足时，妊娠晚期维生素D充足的母亲所生儿童3岁和6岁患AR的风险低于孕晚期维生素D不足的母亲。Darwin等人 [13] 调查了110名患有过敏性疾病和110名没有过敏性疾病的儿童，发现与非过敏儿童相比，过敏儿童钙和维生素D的摄入量减少，可能是由于更多的过敏儿童父母对乳制品有消极信念。然而，Litonjua等人 [14] 报道孕母补充4400 IU/d维生素D对6岁时儿童AR的发生率没有显著影响。对于研究结论的不同，有研究 [8] [10] [12] 指出可能是由于研究设计的差异、所选患者的年龄、AR临床评估方法的不同、实验室对评估儿童维生素D水平的差异、样本量的差异、环境因素的干扰，尤其是在秋冬季，上呼吸道感染的病人增加，部分上呼吸道感染的患者混入AR患者中，影响了研究结果。

3. 维生素D与儿童食物过敏(Food Allergies, FA)

目前国内外对维生素D与儿童FA的关系结论不一致。有动物研究 [15] 表明，血清维生素D缺乏会加速小鼠对乳清蛋白(Ovalbumin, OVA)致敏并加重由此产生的过敏症状。2018年，Poole等人 [16] 通过维生素D对免疫细胞的影响；微生物组；遗传和表观遗传调控这些方面阐述了维生素D参与FA的细胞和分子机制。他们发现维生素D状态的改变会影响T细胞，树突状细胞和调节性T细胞(Treg)的发育和功能，这些关键的免疫细胞可通过调节免疫介质(如IgE和促炎和抗炎细胞因子)来影响过敏反应；此外，维生素D可调节Toll样受体(TLR)的表达，进而通过TLR途径调节Tregs和IL-10，Treg是重要的免疫调节剂，具有抑制炎症反应和促进过敏原耐受性的能力；他们还指出维生素D可能有助于保护肠道黏膜屏障的完整性，进而维持了肠道微生物群的生态平衡，从而减少了食物过敏的风险；在基因水平上，维生素D主要通过其对反应基因的作用来调节免疫活性。下游靶基因通常在启动子区含有维生素D反应元件(VDRE)，1,25二羟基维生素D与VDR结合后，VDR复合物和类视黄醇X受体的异二聚体与VDRE结合并诱导靶基因(如编码抗原受体蛋白HLA-DRB1和HLA-DQA1的基因)的表达，这些基因可能参与过敏性疾病的发展；在表观遗传水平上，表观遗传调控可能是环境因素与FA发展之间关联的关键解释，其中DNA甲基化是最常见的长期表观遗传修饰类型，维生素D会影响某些参与过敏性疾病相关基因DNA的甲基化，这些基因的转录活性直接受到DNA甲基化水平的影响。Nowak等人 [17] 比较了牛奶蛋白过敏(cow's milk protein allergy, CMPA)和其他FA患儿的血清维生素D，发现分别有1/4和1/3的儿童检测到维生素D缺乏。一项来自澳大利亚的研究发现 [18] ，VitD缺乏与VitD充足的婴儿相比，缺乏组鸡蛋过敏的发生率较充足组高3倍，而花生过敏的发生率高出11倍。Pereira等人 [19] 评估了79名FA儿童，发现约一半的患儿检测到维生素D缺乏。周刚等人 [20] 对50名CMPA儿童和50名健康儿童进行研究，发现CMPA患儿血清维生素D水平显著低于健康组，且维生素D水平与CMPA严重程度呈显著负相关。胡燕等人 [21] 用维生素D辅助治疗CMPA，发现治疗效果显著优于单一治疗。与上述结论相反，有研究 [22] 发现脐带血维生素D非缺乏组FA是缺乏组的2.72倍。Rosendahl等人 [23] 将975名婴儿随机分组从2周龄开始每天补充400 IU或1200 IU的维生素D，发现大剂量补充维生素D并不能预防婴儿一岁时患过敏性疾病或喘息，且随机分配接受更高剂量维生素D的婴儿CMPA的风险更高。然而，日本 [24] 的一项大型队列研究并未发现母体维生素D摄入量与1岁后代FA的发展之间的关系。

4. 维生素D与皮肤过敏

4.1. 特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)

近年来，儿童患AD的发病率逐渐上升，有研究 [25] 发现AD患儿维生素D水平不足会增加患其他过敏性疾病的风险。许多研究报道维生素D缺乏在AD发展中的潜在作用。Dogru等人 [26] 对69名AD儿童和70名健康儿童进行研究，发现与健康儿童相比，AD儿童血清维生素D水平显著降低，且维生素D水平与AD严重程度呈显著负相关。我国张幸等人 [27] 也得出了类似的结论。Lee等人 [28] 研究虽然也发现维生素D水平与AD严重程度呈负相关关系，但其并未发现病例组与对照组血清维生素D水平之间的差异。何素妮等人 [29] 对283名母亲孕期血清维生素D浓度测定，并分析产后婴儿AD的发生率，发现孕母血清维生素D水平越低，婴儿AD的发生率越高，程度越重。Mansour等人 [30] 将86名患儿随机分组分别接受1600 IU/d维生素D和安慰剂治疗，结果显示补充维生素D的儿童临床效果显著优于分配安慰剂的儿童。Raj等人 [31] 给缺乏维生素D的AD患者补充1000 IU/d的维生素D，三个月后发现重度AD患儿补充维生素D的临床效果最好，而轻度AD患儿的临床效果最差。然而，Yang等人 [32] 运用队列研究的方法，纳入4378名儿童，发现儿童2岁时低维生素D水平不会增加3岁时患AD的风险。

4.2. 过敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura, HSP)

HSP是一种复发率较高的疾病，且临床症状复杂，常合并有紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN)和其他临床症状。有动物研究 [33] 表明缺乏VDR的大鼠更容易引起肾损伤，且维生素D可通过抑制肾素–血管紧张素–醛固酮系统来保护肾脏。Zhu等人 [34] 将260名HSP儿童和60名健康儿童进行研究，发现与健康儿童相比，HSP儿童血清维生素D水平显著降低，且维生素D水平与HSP严重程度呈显著负相关。王华盛等人 [35] 也得出了类似的结论，并且他们发现与中、低危组儿童相比，高危组儿童(LTB4 > 27.82 pg/mL和25-(OH)D3 ≤ 22.10 ng/mL)住院时间更长，6个月内复发比例更高。唐雨珊等人 [36] 对85名HSP儿童和80名健康儿童进行研究，发现HSP患儿血清维生素D水平显著低于健康组，且血清维生素D水平低的HSP患儿合并肾损害的风险更高。Fu等人 [37] 将200名HSP患儿随机分配到观察组和对照组，对照组使用常规疗法治疗，观察组用阿法骨化醇(钙调节剂)辅助治疗，结果显示与对照组相比，观察组儿童血清维生素D显著升高，且HSP的复发率和HSPN的发生率降低。张向勇等人 [38] 用同样的实验方法也发现了用维生素D辅助治疗HSP，可改善患儿的预后。

4.3. 湿疹(Eczema)

近年来，有研究指出维生素D水平与儿童湿疹的发生有关。Tromp等人 [39] 评估了3815名儿童的血清维生素D浓度，发现低水平的血清维生素D浓度会增加儿童患湿疹的风险。我国学者王毅红等人 [40] 对98名湿疹儿童和50名健康儿童进行研究，发现湿疹患儿血清维生素D水平显著低于健康儿童，且维生素D水平与湿疹严重程度呈负相关。El-Heis等人 [41] 将703名孕母随机分组接受1000 IU/d维生素D和安慰剂补充，结果显示接受维生素D补充的孕母孕晚期血清维生素D水平高于安慰剂组，且与安慰剂组相比，接受维生素D补充的孕母所生儿童1岁时患湿疹的风险降低，这种保护作用仅在母乳喂养 > 1个月的儿童中显著。然而Woon等人 [42] 测定了380名孕晚期妇女血清维生素D浓度，并在3、6、12个月评估其所生婴儿的过敏结局，发现与非缺乏组相比，孕晚期母亲缺乏维生素D与任何过敏结局无关。Rueter等人 [43] 将195名出生时维生素D状态充足的“高风险”婴儿随机分配到补充400 IU/d维生素D组和安慰剂组，在儿童1岁和2.5岁时接受湿疹、哮喘和食物过敏的评估，结果显示补充维生素D组和安慰剂组在1岁和2.5岁时过敏性疾病的发生率没有统计学差异。

5. 维生素D与儿童过敏性结膜炎(Allergic Conjunctivitis)

国外有研究发现儿童体内维生素D水平与春季角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis, VKC)的发生有关。Ghiglioni等人 [44] 调查了71例接受免疫调节剂治疗的VKC儿童，在春秋两季检测他们血清维生素D水平，发现有81%的儿童血清维生素D水平不足，33%的儿童血清维生素D水平缺乏，治疗后，患儿血清维生素D水平显著改善，其中接受环孢素治疗但需要在夏季给予类固醇以控制症状的儿童与不需要类固醇治疗的儿童相比，前者血清维生素D水平有更大的改善。受角膜缘VKC影响的儿童与受睑骨VKC影响的儿童相比，前者血清维生素D水平改善更明显，可能是由于角膜缘VKC的症状比睑骨或混合VKC形式少。Bozkurt等人 [45] 对29名VKC儿童和62名健康儿童进行研究，发现发现VKC患儿血清维生素D水平显著低于健康组。国内对于血清维生素D与过敏性结膜炎之间关系的研究不多，王虹等人 [46] 对50名过敏性结膜炎患儿和50名健康儿童进行研究，发现过敏性结膜炎患儿血清维生素D水平显著低于健康组，且过敏性结膜炎患儿治疗后血清维生素D水平较治疗前有改善。

6. 小结

近年来，越来越多的研究表明维生素D与过敏性疾病之间的相关性，对过敏性疾病的治疗和预防有一定的临床意义，但目前仍有许多问题还未攻克，如：目前，我们仍无法评估出用于治疗过敏性疾病的最佳维生素D水平；其次，众所周知，血清维生素D水平受很多因素的影响，如季节、饮食结构等，目前大部分的研究都只在研究某一时点上维生素D的水平，因此，通过补充维生素D改善这些疾病的疗效还有待进一步验证。

基金项目

2020年度西安医学院教育教学改革研究项目编号：2020JG_19。

NOTES

^*通讯作者。