他汀类药物在降低残余胆固醇中的作用研究进展

Research Progress of Statins in Reducing Remnant Cholesterol

摘要: 该文综述了他汀类药物在降低残余胆固醇中的作用研究进展，介绍了不同种类的他汀类药物对血清残余胆固醇的影响。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀及普伐他汀均可显著降低血清残余胆固醇，但氟伐他汀的疗效尚不明确。他汀类药物与烟酸、依折麦布等非他汀类调脂药物中的一种联合用药，可加强疗效。他汀类药物与鱼油联合使用，同样可以增强疗效。

Abstract: The research progress of statins in reducing remnant cholesterol was reviewed. The impacts of dif-ferent doses of statins on remnant cholesterol were introduced. Residual cholesterol was signifi-cantly reduced with atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pitavastatin and pravastatin, but the efficacy of fluvastatin is indeterminate. Statins in combination with non-statin ester regulating drugs such as niacin or ezetimibe enhances efficacy. A combination of statins with fish oil also en-hances the efficacy.

1. 引言

血脂异常是心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)的重要危险因素 [1] ，残余胆固醇(remnant cholesterol, RC)作为CVD的重要剩余风险之一在近年来备受关注。RC是所有富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein, TRL)中的胆固醇含量，包括禁食状态下的中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)以及非禁食状态下的乳糜微粒(chylomicron, CM)残粒的胆固醇 [2] 。到目前为止，研究认为RC可通过与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)类似的作用机制参与动脉粥样硬化的病理生理过程 [3] ：RC同LDL-C一样较易透过动脉内膜，被进入内膜的巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，该途径是AS早期泡沫细胞的主要来源。但不同的是，LDL-C进入内膜后需被氧化修饰成oxLDL-C进而被巨噬细胞吞噬，而RC无需进行氧化修饰，因此RC致动脉粥样硬化的作用较LDL-C更强 [4] 。2016年EAS-EFLM共识建议将空腹RC ≥ 0.8 mmol/L和/或餐后RC ≥ 0.9 mmol/L定义为高RC [5] 。

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)还原酶抑制剂，能通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞中胆固醇的合成 [6] 。他汀类药物作为当前临床常用的调脂类药物，能够有效控制血脂水平。研究 [7] [8] 显示，他汀类药物可以降低RC水平，并显著降低心血管风险。本文综述了他汀类药物降低残余胆固醇的相关研究进展，以期为临床用药提供参考。

2. RC与冠心病的相关性研究

Varbo等 [9] 分析了来自CGPS、CCHS、CIHDS等3个实验的73,513名参与者的数据，其中包括11,984例缺血性心脏病患者，研究发现，非空腹RC每升高1 mmol/l，缺血性心脏病的风险就会增加2.82倍，而对于LDL-C，相应的值为1.47，表明了RC与缺血性心脏病发病风险相关。但这项研究仅局限于白色人种，其结果对其他种族人群的普适性有待考察；其后一项来自美国17,532例多种族无ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)个体的观察性研究 [10] 发现，通过多变量调整分析后，对数RC水平(log RC)与ASCVD事件存在显著相关性，按种族对研究人群进行分层分析，结果是一致的，这表明在无ASCVD的个体中，RC水平升高会使ASCVD风险增加，与种族无关。此外，国内陈焱等 [11] 在一项针对中国人群的回顾性研究中，对421例高血压前期患者进行冠脉造影检查，最终发现高血压前期患者中RC与严重冠状动脉狭窄显著相关。

3. 他汀类药物可降低RC并降低心血管风险

Vallejo-Vaz等 [7] 对TNT研究(the Treating to New Targets)结果进行事后分析，发现阿托伐他汀10 mg/d可使冠心病患者RC水平降低10.7% (中位数绝对变化−3.0 mg/dL)，而阿托伐他汀80 mg/d可使RC水平降低了15.4% (中位数绝对变化−4.0 mg/dL)。此外，该研究还根据基线时RC水平的五分位数将患者分为5组，在最低的两个五分位数组中，服用阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d的两组患者5年MACE (major adverse cardiovascular event, MACE)发生率没有显著差异，然而随着RC水平的增加，在第3至第5五分位数组中观察到大剂量阿托伐他汀组患者的5年MACE发生率较小剂量阿托伐他汀组患者显著降低。大剂量阿托伐他汀治疗与小剂量阿托伐他汀治疗相比，第3、4、5五分位数组的绝对危险度降低率(absolute risk reductions, ARR)分别为2.4%、4.7%和3.9%，对应于5年需治疗人数(number needed to treat, NNT)分别为42、21和26。另外，在该研究中，冠心病患者RC水平从基线到3个月的百分比降低与MACE风险相关，Log (RC)每降低1SD百分比，患者发生MACE风险降低7.1%。Vallejo-Vaz等人的实验说明，阿托伐他汀治疗以剂量依赖的方式降低冠心病患者RC水平，并且在RC水平较高的患者中，强化阿托伐他汀治疗可显著降低心血管风险。

4. 各种他汀类药物降低RC的相关研究

4.1. 阿托伐他汀

阿托伐他汀是临床最为常用的他汀类药物，具有吸收时间长、半衰期长等特点，可起到较强的降血脂效果。Stein等 [12] 的一项随机交叉研究考察了小剂量阿托伐他汀(10 mg/d)对高脂血症患者RC的影响，结果表明，治疗6周后，阿托伐他汀可显著降低RC中位数(−25.9%, P < 0.0001)。Dane等 [13] 将18例冠心病患者随机分为2组，一组给予阿托伐他汀80 mg/d，另一组给予安慰剂，考察了大剂量阿托伐他汀对冠心病患者血脂水平的影响。结果表明，治疗12周后，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组RC的空腹血浆浓度显著降低(−36%)。Schaefer等 [14] 的研究得到了相似的结果，研究者将103名冠心病患者为随机分为2组，一组给予阿托伐他汀，并逐渐增加剂量(20 mg/d, 40 mg/d, 80 mg/d)，另一组给予安慰剂，考察了不同剂量阿托伐他汀对冠心病患者血脂水平的影响。结果表明，阿托伐他汀20 mg/d、40 mg/d和80 mg/d可使患者RC分别降低33%、34%和32% (均P < 0.0001)，表明阿托伐他汀在20 mg/d，40 mg/d，80 mg/d等不同剂量下均能显著降低RC，然而增加阿托伐他汀剂量并未增加降低RC的疗效。

4.2. 瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀属于三代他汀类药物，具备低亲油性、高肝选择性等特点，降脂效果明显。Caslake等 [15] 将29例高脂血症患者随机分为实验组(瑞舒伐他汀40 mg/天)和安慰剂组，考察了瑞舒伐他汀对高脂血症患者血脂水平的影响。结果表明，治疗8周后，瑞舒伐他汀组患者平均RC比安慰剂组患者低45% (P < 0.05)，表明瑞舒伐他汀可有效降低RC水平。Blom等 [16] 的一项为期18周的随机、多中心、IIIb期、双盲、交叉研究，将32例高脂血症患者随机分为3组，一组给予瑞舒伐他汀10 mg/d，二组给予瑞舒伐他汀20 mg/d，三组给予普伐他汀40 mg/d，考察了瑞舒伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性。治疗前患者RC的中位数为82.0 mg/dL，治疗6周后，瑞舒伐他汀10 mg和20 mg分别使RC降低了56.4% (中位数34.5 mg/dL)和64.9% (中位数29.0 mg/dL)，普伐他汀40 mg可使RC降低47.4% (中位数43.0 mg/dL)。可见，瑞舒伐他汀对于降低高脂血症患者RC水平效果显著。

4.3. 辛伐他汀

辛伐他汀能对内源性胆固醇合成进行有效抑制，并有效调节机体的血脂水平。一项开放标签的多中心研究 [17] 以327例家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)患者为一组，给予辛伐他汀80 mg/d治疗，研究FH患者的主要生理指标，考察了辛伐他汀对FH患者RC水平的影响。结果表明，辛伐他汀治疗1年后，FH患者RC水平从中值0.47 mmol/L显著降低至0.24 mmol/L (P < 0.0001)，降幅达49%，表明辛伐他汀对降低RC疗效显著。

4.4. 普伐他汀

普伐他汀是亲水性他汀类药物，与同类他汀类药物的降脂作用相当，且具有半衰期短、副作用小等特点 [18] 。Sano等 [19] 将180例冠心病患者随机分为2组，一组给予苯扎贝特(200~400 mg/d)，另一组给予普伐他汀(10~20 mg/d)，考察了两种药物对于冠心病患者RC水平的影响。研究表明，治疗1年后，普伐他汀降低患者RC水平达25% (8.4 mg/dL vs. 6.3 mg/dL)，降脂治疗降低RC水平与心血管事件风险的降低显著相关，RC水平降低1 SD (1.1 mg/dl)可将未来心血管事件的风险降低45%。

4.5. 匹伐他汀

匹伐他汀是第三代他汀类调脂药，具有高选择性和半衰期长的特点。Chapman等 [20] 的研究报道，研究者对12例已知患有中心性肥胖、腰围升高、血浆甘油三酯 > 150 mg/dL和LDL-C在130~190 mg/dL，以及通过HOMA指数评估的中度胰岛素抵抗的患者进行研究。研究结果表明，治疗180天后，匹伐他汀(4 mg/d)将患者血清RC水平降低了55% (39.1 mg/dL vs. 17.5 mg/dL, P = 0.042)。

4.6. 氟伐他汀

氟伐他汀是第一种完全由人工合成的他汀类药物，具有肝脏首过效应明显、无活性代谢产物以及半衰期短等特点。Kawagoe等 [21] 对比了大剂量氟伐他汀与小剂量氟伐他汀联合依折麦布对高脂血症患者的疗效，将24例高脂血症患者随机均分为F60组、F20/E10组，F60组给予氟伐他汀60 mg/d，F20/E10组给予氟伐他汀20 mg/d联合依折麦布10 mg/d。结果显示，治疗10周后，F20/E10组RC水平显著降低(10.55 mg/dL vs. 5.86 mg/dL, P < 0.005)，而F60组RC水平无明显变化。这似乎说明氟伐他汀对于降低RC是无效的，但是该研究样本量较小，还需大样本的临床研究证实。

4.7. 洛伐他汀

洛伐他汀是第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制药，能够促进胆固醇的清除。Schaefer等 [22] 将97例冠心病患者随机分组后，分别给予阿托伐他汀、洛伐他汀等他汀类药物，并每隔4周增加药物剂量，考察了各种他汀类药物对冠心病患者血脂水平的影响。结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的洛伐他汀(20 mg/d, 40 mg/d, 80 mg/d)均可降低患者RC水平(P < 0.05)。同时，该研究还发现，在同等剂量下，阿托伐他汀在降低RC方面比洛伐他汀更有效，洛伐他汀在降低RC方面的有效性约为阿托伐他汀的60%。

5. 他汀类药物相关的联合用药降低RC的相关研究

5.1. 依折麦布与他汀类药物联合使用

依折麦布主要通过抑制尼曼匹克C1型类似蛋白1 (NPC1L1)受体，从而抑制肠道和肝脏对胆固醇的吸收来降低血胆固醇水平。Tomassini等 [23] 考察了依折麦布联合辛伐他汀与单用阿托伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症患者血脂的影响，选择2型糖尿病合并高脂血症患者1229例，随机分为5组，分别给予依折麦布(10 mg/d)联合辛伐他汀(20 mg/d)依折麦布(10 mg/d)联合辛伐他汀(40 mg/d)以及阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d和40 mg/d。治疗6周后，依折麦布联合辛伐他汀治疗在所有剂量比较中均显著地比阿托伐他汀更能降低RC，依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d使患者RC水平降低了55.3%，而阿托伐他汀10 mg/d和阿托伐他汀20 mg/d分别降低40.0%和46.2%，依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀40 mg/d分别降低了58.3%和50.9% (P < 0.001)。在降低T2DM合并高脂血症患者RC方面，依折麦布联合辛伐他汀治疗明显优于相应剂量的阿托伐他汀单一治疗。Toth等 [24] 对5项关于他汀类药物和依折麦布的随机对照研究进行分析，发现虽然研究中采用了3种不同的RC测量方法，且这些方法几乎不具有一致性，但不论采用哪种评估方法，治疗对RC变化和较基线变化的百分比的总体影响是相似的，与单独使用他汀类药物相比，使用依折麦布联合他汀类药物的患者的RC水平显著降低。另外，多项临床研究 [25] - [30] 显示，依折麦布联合阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀均可有有效降低RC水平。

5.2. 烟酸与他汀类药物联合使用

烟酸可通过激动G蛋白偶联受体109A (GPR109A)，促进胆固醇逆转运，发挥降脂功能。SLIM研究 [31] 是一项开放标签的随机研究，研究者将24例高脂血症患者随机分为2组，分别给予缓释烟酸和阿托伐他汀，考察了单独和联合使用缓释烟酸和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂水平的影响。结果表明，联合治疗可使患者RC水平降低约55% (P < 0.001)。

5.3. 鱼油制剂与他汀类药物联合使用

鱼油富含n-3型多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)，包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，具有调节血脂、预防心脑血管疾病等功能。Chan等 [32] 将49例肥胖男性随机分为4组，1组给予阿托伐他汀40 mg/d，2组给予鱼油4 g/d，3组给予阿托伐他汀40 mg/d + 鱼油4 g/d，4组给予安慰剂，考察了阿托伐他汀和鱼油对肥胖患者的血脂水平的影响。结果表明，治疗6周后，阿托伐他汀单药治疗可使患者RC下降约33%，而联合用药使患者RC显著下降约51%。

6. 小结与展望

从目前的研究结果来看，他汀类药物总体上具有疗效显著地降低RC水平的作用，他汀类药物与鱼油、烟酸以及依折麦布等药物联合治疗可增加降低RC的效果。但现有研究仍有不足：1) 目前对部分他汀类药物降低RC水平的研究尚缺乏；2) 关于不同剂量他汀类药物降低RC疗效的研究较少，值得进一步研究；3) 他汀类药物联合鱼油及烟酸在降低RC水平中的作用也值得进一步研究。总的来说，他汀类药物在降低残余胆固醇中作用的研究仍处于不断发展阶段，未来仍需包含更大样本量及更长随访时间的大型研究去探索他汀类药物在降低RC水平的临床应用价值，从而更好地为临床用药提供科学的指导。

基金项目

西安市第九医院科技计划项目(项目编号：2022yb06)。

NOTES

^*通讯作者。